CAR-T為何在急性淋巴細胞白血病中如此成功

本文轉載自「生物通」

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在獲得美國FDA的青睞之後，又成為人們關注的焦點。這種療法在治療某些B細胞惡性腫瘤中表現出巨大希望，急性淋巴細胞白血病（ALL）的成功率達到90%。不過，CAR-T對於其他血液癌症而言並非如此神奇，而實體瘤治療也言之尚早。

在此，我們看看CAR-T療法為何在急性淋巴細胞白血病中如此成功；對於其他癌症，目前還存在哪些挑戰，以及為應對這些挑戰而開發的策略。

ALL的成功

一般來說，CAR是由抗體的細胞外抗原識別結構域以及T細胞受體（TCR）的細胞內信號轉導機制組成的。由於T細胞需要共刺激才能完全活化，故人們設計出第二代CAR，帶有額外的細胞內結構域（通常來自CD-28或4-1BB），在受體結合時傳遞「第二信號」。

對於急性淋巴細胞白血病，失控的早期B細胞（blasts）主要出現在外周中。這些細胞通常高水平表達CD19，這種細胞表面抗原出現在幾乎所有B細胞譜系的細胞中，但不出現在其他地方。Wendell Lim和Carl June 在《Cell》的綜述中表示，CD19是CAR-T治療的「理想靶點」，因為它是正常B細胞發育所必需的，而B細胞的損失可以通過置換抗體療法來補償。

急性淋巴細胞白血病四處分散，以及正常B細胞表達CD19，這些事實意味著幾乎所有的CD19 CAR-T細胞將不斷暴露在抗原下，驅動細胞因子的產生，從而處於活化狀態。然而，實體瘤則不同，只有少數CAR-T暴露在腫瘤下，而絕大多數甚至不會遇到它們的同源抗體，因此大部分CAR-T細胞將處於靜息狀態。同時，實體瘤的微環境通常是免疫抑制的，這迫使CAR-T細胞要與邪惡勢力來場惡戰。

至於其他的血液癌症，即使它們表達CD19抗原，如慢性淋巴細胞白血病（CLL），卻往往耐受CAR-T治療，因為這些細胞類型為T細胞結合帶來了一個更具挑戰性的環境。同時，它們可能存在於身體的其他地方，更加「與世隔絕」。例如，非霍奇金淋巴瘤（NHL）細胞往往生活在次級淋巴器官，更像是介於液體和實體腫瘤之間。

無法迴避的副作用

美國白血病和淋巴瘤學會的首席科學家Lee Greenberger認為，90%的治癒率並不是意味著每個人在治療期間都有持久的反應。「據我們所知，CAR-T療法的副作用可能危及生命。」

這些副作用包括腦水腫、中樞神經系統毒性以及細胞因子釋放綜合征（俗稱細胞因子風暴）。「我們正在學習如何管理這些（副作用），但我們首先要知道它們是由什麼引起的，如何避免，如何關閉過於活躍的T細胞，以及如何預測哪些患者將受到這些不利影響，」他說。

不幸的是，現在還沒有好的動物模型，有待建立。Greenberger表示：「對於神經系統損傷，我們很難對小鼠進行評估，除非是有一些戲劇性的變化。據我所知，腦水腫也沒有模型化。」同樣，細胞因子和受體也可能是物種特異的，即使它們匹配，也可能存在不同的反應。

任重道遠

為此，人們做了大量的工作，來解決耐受和複發、免疫抑制微環境、過度刺激或刺激不足的CAR-T細胞、細胞因子風暴，以及其他種種問題。一些工作採用的是補充治療的形式，如類固醇或抗體治療、放療或化療、免疫激活劑或檢查點抑製劑。另一些則直接關注CAR-T本身。

舉個例子，第四代的CAR除了表達一個或多個共刺激結構域，還表達另一種蛋白質，如促炎細胞因子IL-12，它也許能夠減少腫瘤微環境的敵意。

雙特異性的CAR-T細胞也是人們考察的對象。這種細胞，要麼是單個T細胞表達兩個不同的受體，要麼是單個CAR帶有兩個不同的抗原識別結構域。最簡單的例子是它們可響應CD19或CD22，讓逃脫的突變仍然被識別。

也許，並沒有一種抗原在所有癌細胞上都表達，但在人體必需的正常細胞上都不表達。不過，兩種抗原的組合至少給腫瘤下了一個明確的定義，以確保只有表達這兩種抗原的細胞才被識別。

事實上，目前已知只有一種蛋白質抗原（表皮生長因子受體III型，EGFRvIII）在癌症而不是正常組織中表達。此外，腫瘤相關抗原（TAA）在腫瘤中的表達量明顯更高些。研究人員正利用這一點來研究如何調整CAR的親和力。同時，他們也針對腫瘤特異的翻譯後修飾（如糖的結構），在設計CAR。

與此同時，人們也通過多種途徑，來改善CAR-T療法的安全性，其中包括設計一個可誘導的「自殺開關」，在危及生命的情況下可觸發，通過一種藥物來快速殺死CAR-T細胞。

Celyad研發部門的副總裁David Gilham表示：「Celyad沒有使用抗體，而是使用一種NK（自然殺傷）受體，它採取一種不同的靶向方法。人們正在使用天然受體、配體，也開始使用適體。」

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