生命的密碼可以改得面目全非

這項研究的領導者，哈佛大學遺傳學系教授丘奇（南方周末資料圖/圖）

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最新研究表明，只要方式恰當，科學家可以對構成生物體基因組的編碼進行大規模的「徹底改寫」。這意味著人類在未來有可能對各種生物體進行大規模的改造，甚至可以設計創造出自然界中根本無法進化出的全新生命。

本文首發於南方周末

微信號：nanfangzhoumo

當地時間9月21日，湯森路透發布了其2016年度的引文桂冠獎（2016 Thomson Reuters Citation Laureates）獲獎名單。這一獎項的評選依據是科學家的研究論文在相關領域被其它論文的引用情況（主要是過去三十年間論文的被引用頻次）。從2002年湯森路透開始發布引文桂冠獎以來，被授予該獎的科學家中已經有39位獲得了諾貝爾獎。由於獲獎者中頗高的諾獎獲獎率，引文桂冠獎如今被認為是未來幾年內諾貝爾獎的風向標。

在這份涵蓋物理學、化學、生理學或醫學和經濟學四個領域的24人名單中，喬治·丘奇（George M. Church）赫然在列。丘奇是美國哈佛大學遺傳學系教授，被公認為是一個新興的生物學領域——合成生物學（Synthetic Biology）的領軍人物（他也是這一領域的開創者之一）。他近年來的研究成果正在不斷地拓展人類改造生命能力的極限，並屢屢登上各大媒體的新聞頭條。就在不久前，他的研究小組在國際頂級科研期刊《科學》上發表了一項研究成果，對生物體的基因組進行了史無前例的「改寫」。這項研究使人類在大規模改造生命，甚至創造全新的人工生命的道路上又邁進了一步。

1

四個「字母」的生命之書

除了病毒以外，所有生命體的遺傳信息都儲存在DNA里（有一些病毒的遺傳信息儲存在RNA里）。雖然不同物種的DNA中所儲存的遺傳信息各不相同，但所有生物的DNA都是由A、C、G、T四種相同的「模塊」，或者說「字母」，「手牽手」組成的。為了保證遺傳信息能夠被忠實地傳遞給自己的子代，生物體的DNA都由兩條「互補」的單鏈構成。每條單鏈都由這四種「字母」按特定的順序「手牽手」而成。由於四種「字母」的化學特性，它們正好能夠通過相互作用兩兩「配對」：A能和T「配對」，C能和G「配對」。兩條單鏈「互補」是指一個DNA分子中一條單鏈上的A的「對面」（另一條單鏈的對應位置）總是T，一條單鏈上的C的「對面」總是G。通過這種相互作用，兩條單鏈就被「捆綁」到了一起，形成了雙鏈的DNA。當生物體的細胞為細胞分裂做準備，開始複製DNA的時候，細胞會把DNA的雙鏈分離開，以每一條單鏈作為「模子」（模板），把A、C、G、T按照這種互補原則添加到新合成的DNA單鏈中去，最後產生兩條雙鏈的DNA。這種「半保留」形式的複製方式使細胞中的遺傳信息得以忠實的代代相傳。自然，這個能工巧匠，只用四個「字母」就寫就了基因組（基因組是指一個生物體的DNA中所包含的全部遺傳信息）這本「生命之書」。

2

三個「字母」的密碼

在基因組存儲的遺傳信息中，有很大一部分都是用來編碼蛋白質的。和DNA類似，蛋白質也是由有限種類的「模塊」「手牽手」組成的大分子物質。與DNA不同，組成蛋白質的「模塊」是氨基酸，總共有二十種。在生物體的基因組上，編碼蛋白質的一個個基因就像一張張「圖紙」。每張「圖紙」都儲存著所編碼蛋白質的序列信息（也就是蛋白質中氨基酸的排列順序）。

由於四種「字母」無法與二十種氨基酸建立起一一對應的關係，生物體使用了三聯體密碼子來編碼氨基酸：每三個字母組成一個密碼子，對應於一種氨基酸。由於四種「字母」可以搭配出64（43）種密碼子，所以雖然每一種密碼子只對應於一種氨基酸，但是每一種氨基酸有不止一個密碼子（在64種密碼子中有3種不編碼任何氨基酸，而是作為蛋白質合成的終止信號）。

（南方周末資料圖/圖）

3

史無前例的「改寫」

在丘奇研究組的這項新研究中，科學家對大腸桿菌的基因組進行了大規模的「改寫」。他們把64種密碼子中的7種從大腸桿菌的基因組中一個不剩的全部去除掉了。這7種密碼子分別被科學家替換成了這些密碼子所編碼的氨基酸的另一種密碼子（比如說用TCA替換掉了基因組中的AGC，兩者編碼的都是同一種氨基酸，因此彼此是同義密碼子）。這些科學家使用的大腸桿菌菌株的基因組由大約400萬個「字母」組成。整個基因組中這7種密碼子的總數為62,124個，這種替換總共對基因組中148,955個「字母」進行了「改寫」。雖然在此之前就有實驗室（包括丘奇自己的實驗室）成功的對基因組中的單個密碼子進行過部分的替換，這樣多密碼子、大規模的徹底替換還是有史以來的第一次。更為重要的是，這項研究表明，對生物體的基因組進行大規模的「改寫」，只要方式恰當，是可行的。這一可行性意味著人類在未來可能對各種生物體進行大規模的改造，甚至設計創造出全新的生命。

從某種程度上來說，這項研究可能用「書寫」更合適。因為科學家並不是在大腸桿菌的基因組上對這些「字母」進行替換的。他們用了一種更加「激進」的方式：從零開始，完全人工合成出整個大腸桿菌的基因組，在合成過程中，直接用同義的密碼子頂替上述的7種密碼子。

出於成本和技術等方面因素的考慮，科學家並沒有採用一次性的合成出全基因組的策略。在對基因組的序列進行各方面的分析之後，他們首先確定了分別用哪些密碼子來替換上述7種密碼子（並不是隨意地使用某個同義密碼子來進行替換的。具體原因專業性過強，本文不贅述）。這些科學家把整個基因組劃分成了87個區域（或者說片段），每個片段包含大約50,000個「字母」。這些片段又被細分為更小的子片段，每個子片段包含2000-4000個「字母」（為了便於「組裝」，相鄰的子片段有部分的重疊）。在合成整個大腸桿菌的基因組時，科學家們會首先合成出每個片段的子片段，然後以酵母作為「加工平台」，在酵母細胞里把這些子片段「組裝」起來，得到這87個片段。科學家隨後又把這87個片段進一步的「組裝」到一起，得到這個被大規模「改寫」的基因組。

在這項研究中，科學家把大腸桿菌基因組中的7個密碼子徹底地替換去除掉了。（南方周末資料圖/圖）

4

功能性驗證

要對生物體進行大規模的改造，簡單地合成出「另類」的基因組是沒有意義的，還需要這些基因組能夠支持生物體正常地生長和繁殖。基於這一原因，科學家對這87個片段的功能性（實際上是每個片段中被「改寫」的基因的功能性）一一進行了驗證。

在驗證的時候，科學家們會把在酵母「加工平台」上組裝起來的片段（50,000個「字母」的片段）引入到大腸桿菌中。他們隨後會把大腸桿菌DNA上對應的片段刪除掉。如果大腸桿菌仍然能夠正常地生長繁殖，那麼就說明這段「改寫」過的片段能夠接替原片段的功能。如果大腸桿菌不能正常地生長繁殖，科學家會對這個合成出的片段上被「改寫」過的基因一一進行檢測，找到問題出在哪一個基因的哪一個被替換的密碼子上。截至目前，科學家已經對55個片段完成了功能性的驗證。驗證的結果發現99.5%的被「改寫」過的基因能夠接替對應基因的正常功能。至於那剩下的0.5%，科學家們在進行更加細緻的分析之後，換了另一個同義密碼子來進行「改寫」。研究發現，這些調整了「改寫」策略的基因也能成功地接替相應基因的正常功能。雖然目前功能性驗證的工作尚未結束，但是根據目前的結果，有理由相信只要策略得當，即使經過大規模的「改寫」，生物體的基因組仍然可能支持其正常的生長和繁殖。

5

「變著花樣」 改造生命

這項研究以及它所指明的方向在未來有著異常廣闊的應用前景。以農作物對病毒的抗性為例，理論上來說科學家在未來可以把農作物基因組中的一部分密碼子徹底地去除掉，並進一步的把蛋白質合成過程中與這些密碼子相關的其它一些元件也去除掉。由於遺傳隔離（Genetic Isolation）這些農作物就可能對病毒產生抗性。之所以對病毒產生抗性，是因為病毒的複製需要「劫持」農作物的細胞：病毒侵入細胞之後，會利用細胞合成蛋白質的「工具」來合成自己的蛋白質。如果科學家用TCA替換掉了細胞基因組中的AGC，這對農作物自己並不會有太大的影響（前提是用恰當的同義密碼子進行替換）。對於病毒來說，情況就完全不同了，因為病毒的基因組中仍有AGC這個密碼子。由於農作物細胞中和AGC對應的蛋白質合成的各種元件已經被去除掉了，所以當蛋白質合成到AGC這個密碼子時就無法再繼續了。病毒的蛋白質都無法正常合成，複製就更不可能了。

實際上除了相對簡單的改寫生物體的基因組以外，合成生物學領域的科學家近年來可以說是在「變著花樣」地嘗試對生命進行改造。

徹底替換掉基因組中的某些密碼子不僅能幫助農作物形成對病毒的抗性，那些被替換掉的密碼子還可以被挪作他用。2013年，丘奇實驗室的科學家與耶魯大學的科學家合作，首先把大腸桿菌基因組中的密碼子TAG（TAG是終止密碼子，不編碼氨基酸，作用是「告訴」細胞的蛋白質合成「機器」，蛋白質的合成到此為止。）徹底替換掉，然後在對細胞蛋白質合成的相關元件進行改造之後，把TAG添加到大腸桿菌的基因組裡，用來編碼一類「非標準氨基酸」（Nonstandard Amino Acids）。這項研究成功地用TAG作為密碼子把非標準氨基酸添加到了蛋白質序列的指定位置上。

由於非標準氨基酸是一類人工合成的氨基酸，在自然界中不存在，所以從某種程度上來說科學家在這項研究中創造出了自然界中無法進化出的人工生命（從理論上來說，其它轉基因方法產生的生物體都能夠通過進化形成，因為不同物種的基因組都是由相同的四個「字母」組成的。只要時間足夠長，物種A的基因組中總是可能進化出一段與物種B完全相同的序列）。

這種蛋白質中添加了非標準氨基酸的生物體的一個優點是科學家能把它們有效地限制在指定的生長環境里（比如實驗室里或是工廠里）放心使用，無需擔心它們「逃逸」到其它的環境中去（比如從實驗室「逃逸」到自然界，對生態環境造成破壞），因為這些環境中沒有其生存所必需的非標準氨基酸，所以就算「逃逸」到其它的環境中它們也無法存活和擴散。

即使人類有一天把多餘的密碼子都挪作他用用完了（每一種氨基酸都只用一種密碼子編碼了），你仍然無需過多擔心。因為科學家們同時還在嘗試增加基因組「字母」的種類，並且已經有了很大的進展：耶魯大學的科學家在2014年就成功的把一對新的「字母」添加到了大腸桿菌的基因組裡，將基因組可供使用的密碼子數量從64個拓展到了216（63）個。

所有這些具有廣泛應用前景的進展，都讓合成生物學這個聚焦於改造甚至創造生命的新興學科近年來備受各界的關注。

6

堅定的革新者

一直以來，無論是他自己還是他領導的團隊，丘奇都以敢於做革新性的嘗試著稱：他是世界上第一種直接DNA測序法的發明人之一；他是最早提議發起人類基因組計劃的科學家之一；他是美國政府2013年通過的預期耗時十年的「腦計劃」（BRAIN Initiative）的發起人之一；他還在2016年牽頭髮起了一項被稱為「人類基因組計劃—書寫」（Human Genome Project-Write）的項目，目標是從零開始合成出人的全基因組（總共30億個「字母」）。

丘奇最近幾年最令人關注的成就是對一種叫CRISPR/Cas9系統的基因編輯技術進行的優化和完善（對這一領域做出重要貢獻的另一位科學家，麻省理工學院的華裔學者張鋒也被授予了2016年的湯森路透引文桂冠獎），使科學家現在能夠對生物體的基因組進行高效、精準的編輯（修改）。無論是在基礎研究還是在醫學、農作物改良等領域，這種技術無疑都將在未來取得廣泛的應用。2015年，他的實驗室甚至使用這種技術將猛獁象的一些基因成功地添加到了亞洲象皮膚細胞的基因組裡，有史以來第一次見證了這種早已滅絕的生物的基因重新發揮其功能：亞洲象的細胞讀取這些基因的信息，合成出這些基因所編碼的蛋白質。

無論丘奇能否在未來獲諾貝爾獎，他的研究對人類認識和改造生命的貢獻都毋庸置疑。作為一名堅定的革新者，相信他的實驗室在未來還會不斷傳出令人興奮的新進展。

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