山東大學教授Nature Immunology

山東大學醫學院，山東省醫學科學院的研究人員發表了題為「E3 ubiquitin ligase RNF128 promotes innate antiviral immunity through K63-linked ubiquitination of TBK1」的文章，發現了TBK1激活過程中一個重要的正調控因子：E3泛素連接酶 RNF128，這對於進一步了解泛素調控在機體固有免疫調節中的作用具有重要意義。

這一研究成果在線公布在10月24日的Nature Immunology雜誌上，文章的通訊作者是山東大學醫學院高成江教授，高教授早年畢業於山東大學生物系，2007年遴選為山東省「泰山學者」特聘教授，主要研究方向為真核基因的轉錄表達調控機制和蛋白的翻譯後修飾機制研究。

當病毒侵入機體時，天然免疫細胞立即啟動識別病毒和激活抗病毒反應，產生抗病毒功能分子，如干擾素（IFN）、炎性細胞因子等。其中，干擾素通過誘導產生上百種功能因子實現抗病毒作用，而TBK1激酶在RNA病毒感染並誘導細胞產生IFN的信號通路中則發揮著不可或缺的作用。除了調節干擾素與細胞因子等抗感染機制外，近幾年的研究還表明，TBK1還以不同的方式調節抗病原微生物感染的內源性免疫反應(intrinsic immunity)，例如，TBK1可通過調節巨噬細胞的吞噬囊泡膜上蛋白表達，防止被吞噬的細菌繁殖並感染其它細胞。

在這篇文章中，研究人員發現了TBK1激活過程中一個重要的正調控因子：E3泛素連接酶—— RNF128。RNF128是一種由病毒感染引起產生的E3泛素連接酶，其依賴於干擾素β（IFN-β）而表達，又積極調節IFN-β的信號轉導，RNF128敲除或者缺乏會減弱IFN-β的信號。

研究人員發現這種T細胞不應答E3泛素連接酶（T cell anergy–related E3 ubiquitin ligase，生物通譯）能催化TBK1的63位賴氨酸有關的賴氨酸泛素化，通過PA結構域靶向激活TBK1激酶，並且也促進IRF3激活，IFN-β生成，調節固有免疫的抗病毒信號轉導。如果RNF128缺失，會減弱IRF3的活性，IFN-β的產量也會降低，從而導致針對RNA病毒和DNA病毒的固有免疫應答減少。

研究人員指出，RNF128過表達能夠抑制病毒複製，RNF128敲除或缺乏則促進病毒複製，證實RNF128抑制病毒RNA和DNA在細胞內複製。而且RNF128促進IRF3活化，RNF128缺乏能夠減弱IRF3磷酸化、二聚和核易位，而IRF3磷酸化、二聚和核易位又是IFN-β生成所需。

這項研究確定了RNF128的重要新作用：催化TBK1的K63位置泛素化，激活TBK1，這對於進一步了解泛素調控在機體固有免疫調節中的作用具有重要意義。

作者簡介：高成江

1971年8月生，1995年畢業於山東大學生物系獲學士學位，2000年畢業於中國科學院上海植物生理研究所獲博士學位，2001年至2007年先後在美國加州大學、杜克大學進行博士後研究，2007年10月被遴選為山東省「泰山學者」特聘教授，應聘到山東大學醫學院工作。

研究方向實驗室利用分子生物學、免疫學和生物化學等學科專業知識，並結合動物模型，在分子水平和細胞水平，研究敗血症(Sepsis)，炎症(Inflammation)及腫瘤免疫(Tumor immunology)的分子生物學機制；具體研究內容包括真核基因的轉錄表達調控、蛋白質的轉譯後修飾、宿主與病原微生物的相互作用以及一氧化氮（NO）的信號傳導。

原文摘要：E3 ubiquitin ligase RNF128 promotes innate antiviral immunity through K63-linked ubiquitination of TBK1

TBK1 is essential for interferon-β (IFN-β) production and innate antiviral immunity. Here we identified the T cell anergy–related E3 ubiquitin ligase RNF128 as a positive regulator of TBK1 activation. RNF128 directly interacted with TBK1 through its protease-associated (PA) domain and catalyzed the K63-linked polyubiquitination of TBK1, which led to TBK1 activation, IRF3 activation and IFN-β production. Deficiency of RNF128 ex pression attenuated IRF3 activation, IFN-β production and innate antiviral immune responses to RNA and DNA viruses, in vitro and in vivo. Our study identified RNF128 as an E3 ligase for K63-linked ubiquitination and activation of TBK1 and delineated a previously unrecognized function for RNF128.

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