晚期非小細胞肺癌的靶向治療方案！
肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%以上，而且大部分就診時已屬晚期。在NSCLC的治療上，傳統的治療手段包括手術、化療和放療。隨著人們對分子遺傳學認識的不斷增強，靶向治療應運而生，即利用藥物或其他物質，阻抑參與癌細胞生長、擴散以及遷移的相關特定分子（即分子靶標）。NSCLC被細分為各種不同的分子亞型，並由此誕生了各類分子靶向治療藥物。靶向葯的應用，明顯改善了NSCLC患者的預後。
肺腺癌作為佔據NSCLC總數50%以上，是最常見的組織亞型。肺腺癌可以根據相關驅動基因突變進一步細分成更多的亞群（圖1）。截止目前，這些驅動基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突變和ALK，ROS1和RET基因重排。
鱗狀細胞癌在NSCLC中排名第二，大約佔20-30%的病例。在鱗狀細胞癌中，EGFR基因突變非常罕見，只有成纖維細胞生長因子受體-1（FGFR1）的基因擴增，盤狀結構域受體2（DDR2）基因突變和PI3KCA基因的擴增和突變比較常見（圖1）。針對上述變異的靶向治療藥物在臨床上也確實非常有效。
圖1 非小細胞肺癌遺傳變異的簡要情況
EGFR基因突變
EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受體家族四大成員之一。EGFR過分頻繁表達能激活下游重要的信號通路，從而導致細胞增殖，存活，轉移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一個熱點。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問世時是面向所有既往接受過化療的NSCLC患者的，而像阿法替尼（afatinib）和達克替尼（dacomitinib）這樣新推出的EGFR TKI則在此基礎上有了長足的發展。
目前EGFR基因突變的檢測方法很多，包括直接測序法、基於實時熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）基礎上的方法，如蠍形探針擴增阻滯突變系統法（ARMS）、片段長度分析及變性高效液相色譜技術等，各有優缺點。
一般情況下患者對EGFR TKI耐受性良好。EGFR TKI常見的副作用包括痤瘡形式皮疹，皮膚瘙癢和腹瀉。相比化療，很少出現3級~4級不良反應，故較少出現調整劑量和停葯。壞消息是，所有接受TKI治療的患者最終會出現耐葯，並最終導致腫瘤進展和死亡。好消息是，人們經過反覆活檢已經發現了TKI治療耐葯的部分分子機制。比如，大約有50%的獲得性耐葯患者身上出現了前文提及的20號外顯子（T790M）變異。此外，MET擴增（5%）、HER-2擴增（8%）、PI3K突變（5%）及NSCLC轉變為小細胞肺癌（18%）等也是常見的耐葯機制。基於此，新一代的分子靶向治療藥物開始針對上述獲得性耐葯的途徑，如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFR TKI阿法替尼和第三代的EGFR TKI奧希替尼。這意味著他們能在抑制EGFR突變表達的同時還能抑制T790M耐葯變異。
EML4-ALK基因融合
EML4和ALK兩個基因分別位於人類2號染色體的p21和p23上。這兩個基因片段的倒位融合能夠使得組織表達新的融合蛋白EML4-ALK，這種融合基因能通過PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途徑導致腫瘤的發生。ALK基因融合占非小細胞肺癌的4%-7%。它更容易出現在既往少量/無吸煙史和年輕的患者身上。其病理類型常常是腺癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會出現EML4-ALK突變。而且，EML4-ALK突變有很強的排他性，即當它突變時，其他驅動基因往往不會發生變異。
目前檢測ALK融合基因的常用方法主要有熒光原位雜交技術（FISH）、基於PCR擴增基礎上的技術和免疫組織化學方法（IHC）。FISH目前仍是確定ALK融合基因的參照標準方法，但價格昂貴，操作規範要求較高，尚不適用於ALK陽性患者的篩查。實時熒光定量PCR操作簡便，敏感度高，但需要特定的試劑盒和儀器，目前已經有獲得CFDA批准用於臨床檢測的實時熒光定量PCR商業化試劑盒。
ALK抑制劑包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）、艾樂替尼（alectinib）和洛拉替尼（lorlatinib）等。ALK抑制劑的多種耐葯機制在2016年ASCO上被重點報道。如二次突變的ALK酪氨酸激酶結構域（最常見的是L1196M突變），ALK拷貝數增加，以及新的驅動基因出現（如EGFR和KRAS突變）等。對耐葯機制的理解決定著未來靶向藥物發展的方向。
KRAS基因突變
KRAS是RAS家族的一員。KRAS的突變會持續刺激細胞生長，並阻止細胞死亡，從而導致腫瘤的發生。伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會有更高的複發和轉移幾率。腺癌、吸煙史及白色人種是KRAS突變的危險因素。目前並沒有治療KRAS基因突變的晚期非小細胞肺癌藥物，各大公司的研究重點也都集中在KRAS的下游通路上，比如MEK。
ROS1基因融合
ROS1全稱C-ROS原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1染色體的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出現在從不吸煙的年輕人身上，通常的病理類型為腺癌。突變者約佔NSCLC總數的3%。ROS-1融合基因與ALK融合基因的臨床特徵非常相似，提示這兩種突變亞型可能有著共同的致病機制。
BRAF基因突變
BRAF基因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一員。BRAF能通過磷酸化MEK和激活下游的ERK信號通路介導腫瘤發生。只有1%-3%的非小細胞肺癌會出現BRAF基因突變，這其中有50%BRAF V600E位點突變。
BRAF基因突變更容易出現腺癌中，而BRAF V600E在女性和不吸煙的患者中更常見。BRAF抑制劑有達拉菲尼（dabrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib），他們對BRAF V600E突變的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，達拉菲尼用於經治的BRAF V600E基因突變的NSCLC患者可以有40%的反應率和60%的疾病控制率。基於如此令人震驚的結果，FDA授予達拉菲尼突破性療法認定，用於既往接受過至少一次含鉑化療方案的BRAF V600E突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者。
MET過表達
MET是一種絡氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發生、發展、預後與轉歸密切相關，酪氨酸激酶的過度激活，導致其下游信號途徑的激活，最終導致細胞的轉化、增殖和抵抗細胞凋亡、促進細胞生存、引起腫瘤轉移、血管生成及上皮間充質轉化（EMT）等。大約7%的NSCLC患者可出現MET的過表達。初步數據表明，克唑替尼治療MET過表達的非小細胞肺癌可有33%的反應率。而對於那些MET高度過表達的患者，反應率為67%。
HER-2基因突變
HER-2（又名ErbB2）和EGFR一樣，也是ErbB受體家族四大成員之一。HER-2是一個增殖驅動，它在NSCLC中的異常表現為擴增、過表達和突變。在NSCLC中，HER-2擴增和HER-2過表達大約佔20%和6%-35%，HER-2突變佔1%-2%。大部分出現HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。
雖然在乳腺癌中，HER-2抑制劑（如曲妥珠單抗、帕托珠單抗和拉帕替尼等）對於HER-2陽性的患者有效，但是這並不適用於肺癌。一項研究對比了單獨化療與化療聯合曲妥珠單抗治療HER-2陽性的非小細胞肺癌，結果差異並沒有統計學意義。
RET易位
RET基因可以與CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。這種現象可以在1%的腺癌患者中發生。但對於年輕的，不吸煙的患者來說，概率可以提升到7%-17%。卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普納替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制劑早已被批准應用於RET陽性的其他腫瘤。而對於非小細胞肺癌的臨床試驗也正在緊鑼密鼓的進行當中。
另外，瑞戈非尼（regorafenib）和樂伐替尼（lenvatinib）也是RET抑制劑。
NTRK1基因融合
NTRK1基因能編碼高親和力的神經生長因子受體（TRKA），從而促進細胞分化。MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都可以導致結構性的TRKA激酶活性的改變，從而發揮癌基因的作用。據報道，約有3%的沒有其他已知癌基因突變的NSCLC患者腫瘤中可以發現NTRK1基因融合現象。NTRK1抑制劑正在臨床試驗階段，如克唑替尼、ARRY-470。
FGFR1擴增
FGFR1是一種受體型酪氨酸激酶，它通過MAPK和PI3K通路介導腫瘤發生。13%-25%的肺鱗癌可以檢測出該種突變，肺腺癌中罕見。吸煙是FGFR1突變的危險因素。FGFR1突變對預後的影響仍不可知，因為各項報道的結論並不一致。用FGFR抑制劑來治療肺鱗癌的研究剛剛起步。研究的數據表明，用BGJ398（一種廣泛的FGFR抑制劑）來治療FGFR1陽性的肺鱗癌，反應率為11.7%。
DDR2基因突變
DDR2是一種只能被膠原激活而非肽類生長因子激活的酪氨酸激酶受體，它能促進細胞遷移、增殖和存活。4%-5%的肺鱗狀細胞癌中可以出現DDR2突變。達沙替尼（dasatinib）是一種酪氨酸激酶抑制劑，曾經被用於慢性粒細胞性白血病。最新研究發現，達沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌同步慢性粒細胞性白血病有效。
PI3K信號通路異常
PI3K信號通路是腫瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的喪失都會引起PI3K信號通路的改變。據報道，PI3KCA擴增和突變分別占非小細胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突變是肺鱗狀細胞癌的不良預後因素。PI3KCA抑制劑目前尚未問世。最近的研究表明，有較高HER2表達水平的病人更容易出現PIK3CA突變（22%vs13%野生型），但PTEN缺失和突變的病人情況剛好相反。
展望
腫瘤的EGFR和ALK基因檢測正逐步成為常規檢測項目，而更多靶點的檢測也正在進行。傳統的基因檢測方法（比如ARMS-PCR）使用方興未艾，新一代測序技術（Next Generation Sequencing, NGS）逐步向我們走來。NGS可以在最短的時間內獲得最全的有用信息，高通量測序結合生物信息分析，針對腫瘤發生髮展過程中涉及到的基因，為患者在最大範圍內找到可能的用藥靶點。從非小細胞肺癌分子靶向研究和實踐中得出的最新結論將會給患者帶來新的治療希望，接下來的基因組測序將與臨床和療效密切相關。
總結
非小細胞肺癌的基因檢測已經完全改變了它原來的分型和治療方式。非小細胞肺癌不再被視為一個疾病，它是一類由不同分子亞型構成的異質性疾病。其結果是，針對性的應用分子靶向藥物改善了無數患者的臨床療效。不久以前，腫瘤的活檢目的僅僅是為了診斷腫瘤。但現在，這種情況早已改變。對非小細胞肺癌患者使用組織或外周血標本進行基因檢測並指導靶向治療是腫瘤治療方法中的重要組成部分。
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參考文獻：
1、Sherri Z Millis, Sadakatsu ikeda, et al. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway Alterations Across 19784 diverse Solid Tumors. JAMA Oncol.doi:10.1001. jamaoncol. 2016.0891
2、中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組，中國肺癌防治聯盟. 晚期NSCLC分子靶向治療專家共識（2013版）[J]. 中華結核和呼吸雜誌，2014，37（3）
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