酪氨酸激酶與腫瘤的精準靶向治療

張怡堃，解放軍306醫院，血液腫瘤科

惡性腫瘤的靶向治療經過十多年的發展已取得顯著成績，腫瘤患者生存期得到明顯延長，生活質量顯著提高。究其原因主要在於靶向藥物的應用。近年，隨著腫瘤「精準」治療理念的提倡、分子檢測技術的進步，人們發現許多腫瘤都存在不同的癌症驅動基因突變。因此針對腫瘤內這類變異的基因來設計相應靶向治療藥物，達到抗腫瘤目的，從而實現腫瘤的「精準治療」，最終達到推遲進展、甚至「治癒」的效果。

「分子靶向」（Molecular targeted therapy）治療的核心是瞄訂精準的分子「靶點」，隨後予以應用能夠與這些靶點特異性結合的小分子藥物。蛋白激酶(Kinase)是細胞生命活動重要的信號使者，可催化將ATP末端的γ-磷酸基團轉移至底物上，能催化多種底物蛋白質酪氨酸殘基磷酸化，從而傳遞信號，在細胞增殖、存活、凋亡、代謝、轉錄以及分化中具有重要作用。其中蛋白酪氨酸激酶是目前抗腫瘤靶向藥物研發中最為理想的「靶點」，超過50％的原癌基因和癌基因產物都是酪氨酸激酶。它們的異常表達通常導致細胞增殖調節發生紊亂，致使腫瘤發生，並與腫瘤的侵襲、轉移、腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關。近年來研發的絕大多數靶向抗腫瘤藥物為酪氨酸激酶抑制劑，目前小分子激酶抑制劑已成為藥物研發的一個熱點領域。

面對種類繁多的蛋白酪氨酸激酶抑制劑如何選擇、選擇什麼及如何應用是臨床醫生及患者家屬均需了解的。酪氨酸激酶屬於蛋白激酶家族，根據蛋白酪氨酸激是否存在於細胞膜受體可將其分成受體型(Receptor PTKs) 和非受體型(Non-receptor PTKs)兩大類 :

受體型酪氨酸蛋白激酶是最大的一類酶聯受體，它既是受體，又是酶，能夠同配體結合，並將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。所有的RTKs都是由三個部分組成的：含有配體結合位點的細胞外結構域、單次跨膜的疏水α螺旋區、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的細胞內結構域。

RTKs在沒有同信號分子結合時是以單體存在的，沒有活性；當信號分子與受體的細胞外結構域結合，兩個單體受體分子在膜上形成二聚體，激活它們的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化的酪氨酸部位成為細胞內信號蛋白的結合位點，可能有 10～20種不同的細胞內信號蛋白被激活。信號複合物通過幾種不同的信號轉導途徑，擴大信息，引起細胞的綜合性應答。因此針對此類受體研發的藥物多為單克隆抗體類。單克隆抗體藥物通過與膜外配體結合域作用, 使內源性配體無法與配體結合, 從而阻止信號傳入細胞.

表 1受體絡氨酸激酶的分類

表 2部分已獲FDA 批准上市的抗腫瘤單克隆抗體藥物

非受體酪氨酸蛋白激酶(Non-receptor PTKs)。非受體型的酪氨酸激酶(nrPTKs)一般沒有細胞外結構, 它們通常與細胞膜耦聯或存在於胞質中, 包括 Abl激酶、 Src激酶、C-端Src激酶等成員。其抑制劑多為小分子藥物。小分子藥物則通過與胞內酪氨酸激酶催化區結合，抑制其催化活性，從而阻斷細胞增殖信號。

表 3部分已獲FDA批准的多靶點小分子抗腫瘤藥物

近年來科學家在蛋白酪氨酸激酶抑制劑這一領域進行了大量的工作, 設計合成了數百個受體型或者非受體型酪氨酸激酶抑制劑。蛋白酪氨酸激酶抑制劑最成功的範例就是格列衛(Gleevec)、 易瑞莎(Iressa)和埃羅替尼(Erlotinib)先後被美國食品藥品管理局(FDA)批准上市, 多年臨床實踐充分證明了蛋白酪氨酸激酶是一個非常富有前景的抗腫瘤藥物靶標。 近5年來，小分子激酶抑制劑類藥物迎來爆髮式發展，共有幾十種小分子激酶抑制劑類藥物獲得審批，同時還有大量的化合物處於臨床或臨床前研究中。