十問結直腸癌分子靶向治療

本文就目前結直腸癌分子靶向治療中的十個熱點問題進行總結。

作者：宋芳華

來源：醫學界腫瘤頻道

自2004年，分子靶向治療聯合FOLFOX或FOLFIRI成為mCRC的治療選擇以來，mCRC的治療模式已經迅速轉換到個體化和精準治療方式。分子標誌在靶向治療的決策中也已經發揮越來越重要的作用。

1. 目前已經應用於mCRC臨床治療的分子靶向藥物有哪些？

目前已經應用於mCRC臨床治療的分子靶向藥物包括VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗（bevacizumab），EGFR單克隆抗體西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab）。

另外，美國FDA也批准了VEGF抑制劑阿柏西普（aflibercept） 和以VEGFR-2為靶點的單克隆抗體雷莫蘆單抗（ramucirumab）應用於mCRC。

2.分子靶向治療給患者帶來的生存獲益如何？

分子靶向治療延長了患者的OS和PFS，OS獲益大致如下圖所示：

（註：化療+貝伐珠單抗與化療+西妥昔單抗結果來自於CALGB/SWOG 80405試驗）

3.目前已證實用於預測西妥昔單抗（帕尼單抗）療效的分子標誌有哪些？

使用西妥昔單抗前應做全RAS突變檢測（KRAS2、3、4號外顯子；NRAS2、3、4號外顯子）和BRAF突變檢測。西妥昔單抗應用於RAS及BRAF野生型（非突變型）患者。

4. RAS突變在結直腸癌中的發生情況如何？

在歐洲的一項回顧性分析中，De Roock和他的同事們對西妥昔單抗+化療抵抗的患者的腫瘤標本進行了一個大規模的分析後發現， 40%的標本存在KRAS突變，多數在12 或13號密碼子 （外顯子2），2.1%在密碼子61 （外顯子3），2% 在密碼子146 （外顯子4）。NRAS突變發生在2.6%的標本中，多數在密碼子61。

5. BRAF在結直腸癌中的發生情況如何？

BRAF是RAF家族中的一個致癌基因，大約10%的結直腸癌攜帶一個BRAF突變，儘管這個數目在研究人群中有很大波動。最重要的與疾病預後相關的BRAF突變為V600E。

6. BRAF突變在結直腸癌中有何意義？

很多臨床研究證實BRAFV600E突變能夠預測抗EGFR治療耐葯，同時，它也是一個重要的預後不良的標誌。BRAF突變者使用抗EGFR治療有明顯低的RR率和短的PFS和OS。

PRIME的研究數據證實，RAS和BRAF野生型者使用FOLFOX4/帕尼單抗者與單獨使用FOLFOX4者相比，有明顯好的OS和PFS。而在RAS野生型的BRAF突變者中，結果也不好。

7.還有其它的分子標誌可能與結直腸癌的分子靶向治療有關嗎？

PIK3CA可能與結直腸癌的分子靶向治療療效有關。

PI3K在EGFR信號通路的下游，激活這個通路可能導致抗EGFR治療耐葯。PIK3CA基因編碼一個催化亞單位，p110a，突變後導致PI3K的連續激活。PIK3CA突變發生在10-20%的結直腸癌中，其中，超過80%的突變發生在外顯子9和20。

Sartore-Bianchi等研究了110例接受帕尼單抗或西妥昔單抗治療的mCRC患者，15例（13.6%）患者為PIK3CA突變，其中11例為20號外顯子突變，4例為9號外顯子突變，與野生型相比，15例患者對抗EGFR治療沒有反應。並且，突變型患者PFS顯著低於野生型患者。PIK3CA可能是一個抗EGFR治療的獨立預後因素。其它研究也有相似結論。但也有人（Prenen等）認為沒有關聯。

PIK3CA和KRAS狀態在200例化療耐葯的mCRC患者中被評估，這些化療耐葯的患者接著使用西妥昔單抗，或聯合伊立替康。23名患者攜帶（12%） PIK3CA突變，主要位於9號外顯子。結果發現，PIK3CA突變與反應沒有關係；而且，突變型患者中位PFS和OS也沒有區別。

在歐洲，PIK3CA突變的發生率被報道為14.5%。PIK3CA突變發生在20號外顯子與西妥昔單抗缺乏反應有關，但是9號外顯子與西妥昔單抗反應無關。

目前更多的研究集中在PIK3CA的9號和20外顯子，但其它位置的突變也可能扮演重要角色。到目前為止，PIK3CA 突變能否預測抗EGFR治療療效仍不清楚。需要進一步調查PIK3CA 突變在mCRC的抗EGFR治療中的生物標誌的預測作用。

8.何時為使用抗EGFR治療的最佳時機？

化療聯合使用抗EGFR的時機問題正在被討論。

現有數據顯示，一線使用FOLFOX或FOLFIRI聯合化療應該被KRAS、NRAS和BRAF野生型的mCRC患者所考慮（右半結腸癌例外，見第10個問題）。由於一些病人的確出現了痤瘡樣皮疹，疲勞、腹瀉，並且對生活質量形成了負面影響，抗EGFR的毒性也應在治療選擇時被考慮。

9.貝伐珠單抗是否存在預測療效的分子標誌？

貝伐珠單抗是抗VEGF治療，EGFR的相關突變不能預測抗VEGF治療的獲益情況。使用貝伐珠單抗不需要檢測分子標誌。

10.最關鍵的一問：貝伐珠單抗與西妥昔單抗哪個更應該一線使用？

對於RAS、BRAF突變的mCRC患者，首選貝伐珠單抗+化療。

而對於RAS、BRAF野生型的mCRC患者，原發灶部位可能是療效預測指標，右半mCRC首選貝伐珠單抗+化療，而左半mCRC首選西妥昔單抗+化療。

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