華西「魔剪」抗肺癌，人體試驗正式開始了！

在轟轟烈烈的歡呼和質疑聲中，中國科學家正式成為全球首次將CRISPR-Cas9基因編輯技術應用於人體的團隊。

作者：瀟瀟

來源：醫學界腫瘤頻道（部分內容參考「咚咚癌友圈」）

不知大家還記不記得今年7月22日的這條新聞：

就在19天前的10月28日，一位肺癌患者在華西醫院接受第一次細胞回輸，這項原計劃於8月份開展的全球範圍內首次基因編輯技術（CRISPR-Cas9）人體試驗正式開始。「即將」變成了現實。

中國科學家也正式成為全球首次將CRISPR-Cas9基因編輯技術應用於人體的團隊。

昨天，頂級學術雜誌《Nature》發表這條新聞。

Nature的報道貌似充滿了濃濃的火藥味……

CRISPR-Cas9到底是啥？

CRISPR-Cas9基因編輯新技術，是這幾年醫學界最熱門的生物技術，能夠精確地將基因組中特定的遺傳物質「剪去」甚至「替換」，被稱為「魔剪」。

華西醫院打算剪去的基因是PD-1，又是一個腫瘤領域近幾年熱得發燙的名詞。

PD-1這個蛋白，對於維持免疫系統的動態平衡非常重要，它可以阻止免疫系統攻擊正常的細胞和組織。一些自身免疫病，比如紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、血管炎等，這些疾病就是免疫細胞不受控制的攻擊自身組織造成的。

這個臨床試驗，將患者的T細胞在體外培養，CRISPR-Cas9敲除肺癌患者外周血或者腫瘤組織中的特異T細胞中的PD-1，即用「魔剪」剪去PD-1，將T細胞潛在的對腫瘤細胞的攻擊能力激活，然後再回輸給患者，去攻擊腫瘤細胞。本質上屬於免疫細胞治療。

圖片來源：成都商報

這項技術針對哪些患者？

此試驗針對的是轉移性非小細胞肺癌、放化療及其他治療手段均無效的患者。剛剛接受治療的第一位患者還將接受第二次細胞回輸。

盧鈾教授

研究負責人、四川大學華西醫院腫瘤中心胸部腫瘤科主任盧鈾教授表示，華西醫院計劃招募10位患者，接受2~4次不等的細胞回輸。監測6個月，主要觀察有無嚴重不良反應，也會關注有效性。

試驗已於7月6日通過了醫院審查委員會的倫理審批。原定於8月份開展，但由於細胞培養周期延長和中國的十一假期，試驗延後至10月底。

Nature的報道中還提到，北京大學還將在2017年3月份利用CRISPR-Cas9開展3項臨床試驗，分別針對膀胱癌、前列腺癌、腎細胞癌。不過這些都還沒有通過批准。

安全性到底如何？

大家最關心的莫過於安全性問題。

剛剛提到PD-1可以阻止免疫系統攻擊正常細胞和組織，那敲除PD-1會不會引起腫瘤患者的T細胞攻擊自身正常的阻止和細胞，導致嚴重的副反應呢？

PD-1的發現者，日本科學家Tasuku Honjo曾在1999年和2001年發表了兩篇文章來討論敲除PD-1基因對小鼠自身免疫病的影響：PD-1敲除的小鼠，可能會產生類似系統性紅斑狼瘡的癥狀，可能會導致嚴重的心肌疾病；此外，PD-1敲除的小鼠，體內自身反應性抗體濃度很高，死亡率很高。

此外，盧鈾教授在接受《醫學界》採訪時也表示，這項研究僅僅是評價治療安全性。在基因修剪脫靶或剪切有誤等問題上還有很多未知因素需要觀察和解決。

有效性怎麼樣？

在轟轟烈烈的歡呼聲和質疑聲中，小編注意到，還沒有一家報道言及CRISPR-Cas9的有效性。

PD-1抗體對大部分腫瘤患者是安全的，Pembrolizumab也剛剛獲批肺癌一線治療。可直接在T細胞中敲除PD-1抗體，能取得像免疫治療藥物一樣的療效嗎？

2015年，PD-1通路基礎研究領軍人物Arlene Sharpe發表重要研究成果，比較了PD-1正常表達和PD-1敲除的T細胞的功能差異。研究結論其實不那麼讓人樂觀：

短期來看：PD-1敲除之後T細胞增殖更快，數量更多，但功能受到影響，還會高表達其他免疫檢查點分子，進一步抑制抗體的抗癌作用；

長期來看：PD-1敲除的T細胞更容易凋亡，也更容易變得無能，最終的數量和攻擊腫瘤的能力方面，實際上或許更弱了。

中美技術大戰？

賓夕法尼亞大學的Carl June是全球細胞治療領軍人物，也是明年3月份即將在美國開展的CRISPR-Cas9基因編技術的顧問。

他認為中國這次領先開展，會引起中美兩國的技術競爭。

也有醫生在質疑，為何美國的發明先到中國來進行臨床試驗？是不是科學的小白鼠？

無論如何，華西醫院是中國醫藥科學研究的高低，這樣的全球領先項目花落華西醫院一點也不奇怪。後續結果如何，讓我們一起期待！

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

參考：

CRISPR gene-editing tested in a person for the first time.Nature.doi:10.1038/nature.2016.20988

咚咚癌友圈：華西「魔剪」：轟動全球的抗癌新技術真的可行嗎？

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