霧裡看花解讀 JAMA，他汀一級預防有哪些誤區？

無容置疑，他汀類藥物在心血管疾病（CVD）的一級預防和二級預防中發揮著非常重要、不可替代的作用。然而目前關於他汀應用的臨床指南五花八門，從 2013 年至今，主要的歐美指南就有 4 個，而且每個指南內容均不盡相同。說明指南制定者對他汀的認識仍存在著差異，他汀應用的循證醫學證據仍存在較大的空白區域。

最新出版的 JAMA 雜誌公布了美國預防服務工作組（USPSTF）關於他汀類藥物對於心血管疾病一級預防的應用指南（以下簡稱「USPSTF 指南」），並以述評的方式指出了他汀應用存在的相關問題。

啟動他汀：看風險還是看指標？

USPSTF 指南建議，符合下述條件的人群需要開始應用低及中等劑量的他汀（B 級推薦）：

年齡 40～75 歲，

無心血管疾病病史但有 1 種或以上 CVD 風險因素，

10 年 CVD 風險性大於 10%。

如果 10 年 CVD 風險性大於 7.5～10%，也可以選擇應用低及中等劑量的他汀（C 級推薦），但臨床醫師要綜合評估他汀藥物的益處及風險。

這裡的 CVD 風險因素包括：高脂血症，糖尿病，高血壓及吸煙。10 年 CVD 風險性評分主要參考 ACC/AHA 血脂治療指南的推薦評分表。

從以上建議可以看出：是否啟動他汀類藥物進行一級預防，還是取決於病人的 CVD 風險，而並非基線的膽固醇水平。需要特別指明的是：血脂高於 190 mg/dL 的患者或家族性高膽固醇血症的患者已經屬於心血管病的高危人群，並不包括在一級預防指南中。

其他指南在何時啟動他汀及應用他汀劑量上建議均不一致。

美國：2013 ACC/AHA 指南建議，對於年齡在 40～75 歲，無心血管疾病病史且 LDL > 190 mg/dL，併合並糖尿病或 10 年 CVD 風險性大於 7.5～10% 的成人，應用中等及高劑量的他汀強化治療。雖然強調了降低 LDL 的益處但未規定 LDL 治療靶點。

歐洲：在今年歐洲心臟病學年會（ESC）上公布的預防指南則更為繁瑣，首先通過歐洲評分工具計算 CVD 風險，並根據風險設定患者的 LDL-C 靶目標，由此來選擇他汀並調增劑量，必要時聯合應用其他他汀治療。

我國：最新公布的中國血脂指南則同歐洲指南相似，設置了 LDL 的治療靶點。

是否需要設定 LDL 的治療靶點一直存在爭議，設置靶點可以使指南量化，但目前還是缺乏大量 RCT 循證醫學的證據。

75 歲以上需要他汀一級預防嗎？

隨著人口的老齡化，老年患者如何合理應用他汀類藥物已經成為醫學及社會關注的問題，已有的證據顯示在大於 75 歲，合并有臨床動脈硬化心血管疾病（ASCVD）患者中可以應用他汀類藥物進行二級預防，但在 75 歲以上老年人當中是否需要進行一級預防仍是臨床難題，缺乏循證醫學的證據。

多數研究未能納入老年人群，只有 PRSPER、JUPITER、HOPE-3 幾個大型血脂試驗的亞組分析驗證了老年患者一級預防是否有效。

PROSPER 結果顯示，40 mg/d 的普伐他汀未能降低 72～82 歲的 ASCVD 老年患者的整體心血管事件。

JUPITER 試驗證實，瑞舒伐他汀可以降低 70 歲以上患者總體心血管事件的發生，但不能降低其全因死亡。

HOPE-3 研究顯示，瑞舒伐他汀能降低 65 歲以上老年患者的心血管聯合終點事件。

目前正在進行的澳大利亞的 STAREE 研究是專門針對 70 歲以上老年患者他汀有效性的試驗，期待在 2020 年公布結果。

他汀在老年患者中應用，不僅有效性的證據不足，其安全性也引起關注，如發現他汀類藥物在老年患者中可以使副作用風險提高 10～30%，如功能障礙及認知困難。

所以 USPSTF 指南建議：對於年齡 76 歲以上且無心臟及重病疾患的老年人，目前證據尚不足以評估啟動他汀類降脂藥物的獲益及風險。

認識副作用，規避應用風險

儘管他汀類藥物能夠降低 CVD 患病風險和死亡率，但由於恐懼他汀的副作用，仍有一大部分有適應症的患者未能應用他汀治療。目前他汀已知的可能發生的副作用包括：糖尿病、出血性中風、認知功能降低、跟腱斷裂、間質性肺病及肌肉相關癥狀等。大多數的副作用發生率極低，而且是否和他汀直接相關也缺乏證據支持。

肌肉相關併發症最為常見。他汀可引起肌痛，伴有肌酸激酶（CK）水平顯著升高達正常高限的 10 倍。最近發現，他汀藥物也可以通過產生 HMG-CoA 還原酶抗體而導致壞死性肌炎，這種肌炎較罕見，停葯後癥狀仍可持續，可以通過測定特異性抗體來診斷。

1. 肌肉癥狀並非完全與他汀有關

有研究顯示儘管應用他汀後 10% 的患者可有肌痛，但只有 5% 證實與他汀相關。部分肌肉癥狀可能與患者的心理障礙有關，另外，其他藥物（如貝特類）、甲狀腺功能減低以及維生素 D 缺乏也可導致肌肉癥狀。

2. 出現肌肉不良反應如何處理

首先要排除患者的心理障礙，指出應用他汀的重要性，確定肌肉癥狀是否與他汀有關，規避相關的促進及誘發因素。

CK 嚴重升高且癥狀明顯者需停葯，通常在停葯後數周肌痛可緩解，如果肌肉疼痛不緩解則需尋找其他原因。

3. 癥狀消失後如何重啟治療

可以嘗試低劑量的他汀；也可以應用依折麥布等非他汀類藥物，合并應用長效低劑量的他汀，如瑞舒伐他汀 5 mg，阿托伐他汀 10 mg 每周兩次根據耐受程度逐漸增加至每周四次。

研究證實如果服用他汀治療低於 80% 的合理劑量，則心血管死亡風險可升高 45%。所以對於大多數患者，還是需要鼓勵他們繼續服用合理劑量的他汀，幫助他們認知到他汀類藥物和肌痛之間關係，使他們能夠配合治療方案的實施。

從指南到個體化及精準醫學

在過去的 30 年間，積極降低 LDL-C 水平以降低心血管事件是公眾健康領域所獲的巨大成功之一。他汀是降低 LDL-C 強有力的武器，但我們必須認識到他汀治療存在個體化差異，有些患者單獨應用他汀並不能使 LDL 降低到理想水平，有些患者由於出現如肌痛等副作用而不能耐受強化他汀治療，需要應用其他降血脂藥物如依折麥布、PCSK9 等。有些患者 LDL 水平即使非常高也從未發生過心血管疾病，而有些患者 LDL 水平較低卻發生致命心梗。

所以他汀治療的方向要向個體化及精準醫學轉變。如應用通訊和電子平台增進醫患之間的溝通，出現併發症後醫生能及時對治療方案進行調整，增加患者的依從性。除了建立在群體上的評分系統外，將來要建立個體化更為精準的風險預測模型：如整合基因、蛋白代謝、環境、行為等等因素，應用一滴血監測藥物的有效性、安全性等，更為合理、精準有效的應用他汀，進一步降低心血管事件的發生。

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