Cell：新技術揭開基因遠距離調控與疾病關係

來自英國Babraham研究所的科學家發現了我們基因組中的結構與常見疾病的內在聯繫。利用Babraham研究所開創性的技術，研究結果能夠解釋大量遺傳數據的生物學意義，將DNA序列的微小變化和疾病風險連接起來。發現這些未知的聯繫，將為設計新的藥物和未來治療包括類風濕關節炎和其他類型的自身免疫性疾病範圍的疾病提供信息。

與成千上萬的患者和健康志願者的基因組序列進行比較，該研究發現在特定疾病的個體DNA序列中發現的單鹼基變化更頻繁。在大多數情況下，疾病相關的變化位於基因之間的DNA片段中。事實上，變化不在基因內或不在基因附近，使了解它們如何可能導致疾病具有挑戰性。現在，11月18日Cell上的一篇文章報道，啟動子捕獲Hi-C技術可以填補這個空缺，描繪基因和距離遙遠的序列之間的相互作用。

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什麼是Hi-C啟動子捕獲技術

基因組空間構象對於基因調控很重要，而且染色體的其他行為也都涉及其三維構象。十年前，當人類基因組測序剛完成首個草圖時，麻省大學醫學院的分子遺傳學家Job Dekker開發了一種新技術，染色體構象俘獲（Chromosome conformation capture, 3C），這種技術使人們能夠初探染色體在細胞核內的組織形式。 2009年，Dekker及其同事開發了高通量版的染色體構象俘獲技術(Hi-C)，使其可以更細緻地描繪基因組的摺疊，以便研究基因組摺疊對基因表達和疾病的影響。

Babraham研究所開創性的技術就是用RNA作為誘餌從海量的基因組相互作用中釣出含有啟動子的片段，這個高解析度的基因組相互作用技術被稱為啟動子捕獲Hi-C，最初發表在2015年的《Genome Research》上。啟動子捕獲Hi-C技術可以識別部分基因組之間的物理接觸和如何調節基因。DNA在細胞內是高度摺疊的，就允許了在DNA線程上非常遠的區域直接相互作用。

之後2015年5月Babraham研究所和倫敦Francis Crick研究所的研究人員運用Hi-C技術的研究成果發表在《Nature Genetics》期刊上。他們在人類參考基因組上的研究發現，近22,000個啟動子存在長距離相互作用，提出了人類基因組中啟動子和增強子相互作用的全基因組圖譜。

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新技術將基因組中結構與常見疾病掛鉤

現在他們運用Hi-C啟動子捕獲技術將基因組中結構與常見疾病掛鉤，從基礎研究跨入了有臨床應用前景的範疇。論文的通訊作者之一Peter Fraser博士，BBSRC資助的核動力學研究計劃的Babraham學院研究負責人解釋說：「通過識別基因組通過哪些基因連接，我們發現，切換和關閉基因需要成千上萬的這樣的區域。這些遠端調節DNA序列的區域的一些小變化，會干擾基因的正常控制，導致更有可能發展一種特定疾病。這種方法的優勢是它能夠使我們在基因組中發現對健康有很大的影響的微小變化。」

通過對17種不同類型的血細胞中與基因相互作用的基因組區域的調查，研究者們建立起了在各個細胞類型中調節每一個基因的那些遙遠區域的集合。然後，他們將這些信息與已知的特定疾病區域的DNA的變化相比較。這使他們能夠發現哪些基因受到這些DNA變化的影響，指出它們在疾病中的作用。

研究小組發現了成千上萬與特定疾病相關的新基因，包括類風濕性關節炎、1型糖尿病和Crohn氏病，目前是無法治癒的疾病，難以治療或預防。而本研究所獲得的知識，可以設計新的藥物靶向這些基因，或再利用已經存在的藥物來治療。

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