人類的「第二基因組」——腸道微生物2016年主要研究盤點

生物探索

編者按

被譽為人類的"第二基因組"的腸道菌群，近年來已經成為最火爆的研究領域之一。定居於宿主體內的腸道菌群數量龐大、種類繁多。它們參與著機體許多重要的生理功能，調控免疫系統、新陳代謝甚至是大腦。在本文中，小編將主要從以上三個方面為您盤點2016年重要的腸道微生物相關研究。

被譽為人類的"第二基因組"的腸道菌群，近年來已經成為最火爆的研究領域之一。這些高度多樣化、數量驚人的菌群生活在我們的身體中。據估計，一個標準的人體約由30萬億人類細胞和39萬億細菌組成。腸道菌群對我們的健康至關重要，它們參與許多重要的生理功能，如食物的消化和新陳代謝，免疫反應和炎症等。同時，腸道菌群還可以與大腦相互作用，影響著我們的情緒、食慾甚至生物節律。腸道微生物群的破壞可能導致多種病症，包括兒童哮喘，肥胖，結腸炎和結腸癌及一些精神疾病比如焦慮、抑鬱、自閉、精神分裂及神經退行性疾病等。在這篇文章中，小編將從免疫、代謝及中樞神經系統三個方面為您盤點2016年重要的腸道微生物相關研究。

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腸道菌群與免疫

Science：Gene-microbiota interactions contribute to the pathogenesis of inflammatory bowel disease

腸道菌群在免疫系統的發育和功能中扮演著重要角色，與克羅恩病等一些腸道炎症性疾病密切相關。5月5日發表於Science雜誌上的一項研究中，加州理工學院的研究人員發現了人類兩種缺陷性基因和腸道益生菌脆弱擬桿菌釋放的信息與克羅恩病之間的關聯。克羅恩病患者機體中缺失名為NOD2和ATG16L1的兩個基因，這兩個基因的缺失會誘發機體腸道發生炎症。脆弱擬桿菌會釋放特殊的外膜囊泡結構（OMVs），這些囊泡中含有可以抑制機體炎性反應的免疫調節分子。但OMVs需要NOD2和ATG16L1基因才能激活非經典的自噬通路，產生保護效應。如果缺失其中的一個基因，脆弱擬桿菌就無法發揮保護效應。這項研究揭示了基因組與微生物組之間的重要關係，或許在將來可以用來改善臨床實驗中益生菌的使用療效。

Nature：Development of the gut microbiota and mucosal IgA responses in twins and gnotobiotic mice

5月25日，Nature雜誌上發表了來自華盛頓大學醫學院的一篇論文。研究人員對雙胞胎從出生到2歲時進行研究發現，雙胞胎兒童機體中腸道免疫系統與腸道中數以萬億的微生物菌群同步發育。研究人員通過探究腸道中一種最重要的抗體免疫球蛋白A（IgA）與發育腸道菌群成員之間的相互作用，估計了腸道免疫系統的發育。通過確定IgA靶向及未靶向作用於哪些細菌，研究人員能夠標記出腸道免疫系統成熟的不同階段。該研究或為理解嬰幼兒機體的健康生長發育提供一個新見解，同時也為闡明多種機體免疫障礙，比如炎性腸病、食物過敏等疾病的發病機制提供研究基礎。

NAT MED：Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation

9月12日，加州大學舊金山分校和亨利福特醫療集團在Nature Medicine雜誌上發表的一項研究表明，在新生兒體內，四種關鍵腸道細菌的低水平將更容易使嬰兒在1歲時表現出哮喘的預警跡象。新生兒健康的腸道菌群包含著許多可以減少炎症的分子。包括脂肪分子或脂質，研究人員推測這些分子滋養著調節性T細胞，而後者可以控制體內的免疫反應。在高危嬰兒的腸道中，這些關鍵的抗炎脂類缺失，取而代之的另一些脂肪，包括一種與哮喘相關的脂肪：12, 13 DIHOME。腸道菌群在加工處理日常飲食成分（如脂肪）中扮演著重要角色，並最終強有力地影響著腸道內的抗炎因子和促炎因子。這項研究強調了開展早期干預措施，以提高新生兒微生物生態健康的重要性。

Cell：Linking the Human Gut Microbiome to Inflammatory Cytokine Production Capacity

11月3日，來自荷蘭內梅亨大學醫學中心的研究小組發表於Cell雜誌上的文章闡述了腸道微生物組成和功能差異如何影響個體免疫系統，包括影響炎症因子表達以及免疫系統響應病原體。研究人員檢測了500名人類功能基因組學計劃（HFGP）參與者的血液和糞便樣本，希望找到對病原體免疫應答的個體差異，腸道菌群的差異以及這兩個因素之間如何產生相互影響。參與者的免疫細胞暴露於三種細菌刺激物產生的毒性物質——還有兩種念珠菌屬真菌。結果發現，腸道微生物的結構和功能，都會影響這些代謝物的產生。而代謝物的變化會進一步影響免疫細胞分泌的炎症因子水平變化。理解基因組學、菌群以及環境因素如何導致免疫應答的差異，或許能夠找到影響病人疾病易感性的因素，並開發更好的靶向治療方法。

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腸道菌群與代謝

Nature：Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome

6月8日發表於Nature雜誌的一項研究中，來自耶魯大學的研究人員闡述了腸道菌群導致肥胖的機制。在此前的研究中，該研究小組發現一種短鏈的脂肪酸——乙酸刺激嚙齒類動物的胰島素分泌。在這項研究中，研究人員發現高脂飲食的導致嚙齒類動物腸道菌群發生改變，從而在體內產生更多乙酸。乙酸通過迷走神經向胰腺和胃發出信號，使β細胞釋放更多胰島素，同時也刺激胃泌素（gastrin）和胃飢餓素（ghrelin）釋放，進一步導致暴飲暴食。如果這一效應同樣發生在人類中，那麼鑒定出產生乙酸的細菌並找到調控途徑可能成為治療肥胖的新方法。

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Cell：Microbiota Diurnal Rhythmicity Programs Host Transcriptome Oscillations

12月1日，Cell雜誌上發表了一項來自於以色列魏茨曼科學研究所的研究。研究表明，與自然界中其他生物的生物鐘一樣，微生物群的組成和活性也表現出日常或晝夜節律。這些定居在腸道內的細菌每天從腸道內膜的一處移動幾微米到另一處，然後再回到它們原來的位置。這種有時間規律的微小運動可以通過將腸道組織暴露於不同的微生物及它們的代謝產物中來影響著宿主動物的生物節律。在該研究中，腸道菌群釋放的代謝產物進入宿主的血液循環。血液中這些分子水平在一天中的變化又進一步改變了宿主肝臟中編碼多種代謝酶的基因的表達，進而使肝臟的解毒能力隨日常時間發生變化。理解並操控微腸道菌群的生物節律，對時間治療學的發展及生物鐘紊亂相關疾病的治療有著重要意義。

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Cell：A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility

11月17日，Cell雜誌上發表了一項來自於密歇根大學醫學院與盧森堡衛生研究所的聯合研究。科學家們發現，缺乏纖維，會導致降解腸道粘膜的細菌數量增多，分泌更多的降解粘膜的酶類，從而造成粘膜層變薄。對於正常的腸道，粘膜的生成和降解處於穩態。但是缺乏纖維，粘膜的降解速率會比生成速度快，導致腸壁暴露於細菌之中，增加了腸道被感染的幾率。這一研究表明了膳食結構對人類腸道菌群會造成直接影響，從而很可能會進一步促進腸道粘膜以及相關疾病的發生。

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腸道菌群與中樞神經

Cell：Microbial Reconstitution Reverses Maternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring

人類的流行病學研究表明，孕婦妊娠期肥胖會增加後代神經發育障礙，包括自閉症譜系障礙（ASD）。在6月16日的Cell雜誌上，來自美國貝勒醫學院的研究的發現，母親孕期的高脂肪飲食會對後代腸道微生物生態系統造成負面影響，導致乳酸桿菌缺乏，從而引起後代社交缺陷及大腦獎賞環路突觸強化缺乏。在這些小鼠腸道中回補缺乏的菌種，將在一定程度上逆轉社交缺陷行為，並恢復獎賞環路中的突觸功能變化。這一研究為神經發育障礙相關癥狀的治療方法開闢了新道路。

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Cell：Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson』s Disease

12月1日，Cell雜誌上發表了一項來自於加州理工學院的研究。在這項研究中，科學家們首次證實，腸道菌群的改變可能是導致帕金森病（PD）中運動能力的惡化的罪魁禍首之一。在過表達α-Syn的PD模型小鼠中，無菌小鼠的運動技能明顯優於那些腸道具有完整微生物組的小鼠，移除腸道菌群可恢復PD模型小鼠的運動技能。此外，腸道細菌分解膳食纖維時所產生短鏈脂肪酸（SCFA）分子將促進神經炎症的發生，進一步使PD惡化。並且，與移植來自健康個體糞便樣品的無菌小鼠相比，被移植PD患者腸道菌群樣本的無菌小鼠表現出更強的PD的癥狀。同時，這些小鼠的糞便中含有更高水平的SCFA。這些研究結果提示科學家們或許可以通過調控腸道菌群及其代謝產物來治療帕金森病。

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