Cell：細胞重編程成功逆轉衰老

上圖漫畫描述了通過細胞重編程逆轉身體衰老

兩鬢斑白，眼角魚尾紋，目光越發暗淡，需要花費更長的時間才能恢復傷病......面對著明顯的衰老跡象，大部分的人都幻想過返老還童。2011年的一項研究中，科學家對來自101歲人類的細胞進行體外重新編程，將這些細胞的衰老相關表觀遺傳學修飾去除，這些細胞的代謝模式也變得符合年輕人的細胞。但是否這種時光倒流，恢復青春的方法在活體上也能實現，過去一直沒有確定。現在，Salk研究所的科學家們發現，通常與胚胎狀態相關的基因表達能夠逆轉衰老的跡象。

這種方法不但使培養的人類皮膚細胞重新變得年輕，還使患有早衰的小鼠「返老還童」了，該方法逆轉了一些衰老跡象，並且使小鼠的壽命延長了30%。早期的研究工作為衰老過程的細胞驅動和改善人類健康和壽命的可能療法提供了見解。

Salk研究所基因表達實驗室的Carlos Izpisua Belmonte教授說：「我們的研究表明，衰老並不是單方向的，而是具有可塑性的，通過調節，衰老甚至可以被逆轉。」

隨著現代人壽命的增長，患上老年病的風險也在增加。事實上，數據表明，對於心臟病、癌症和神經衰退疾病來說，最大的風險因素就是年齡。而逆轉衰老的一個關鍵就是細胞重編程的研究。細胞重編程由日本學者山中伸彌於2006年發明，通過引入4種轉錄因子，將成體細胞轉化為誘導多能幹細胞。誘導多能幹細胞具有與胚胎幹細胞一樣的分化為各類細胞的能力。細胞重編程用途廣泛，其中一項就是被用來逆轉衰老，但此前研究中的實驗小鼠不是早死，就是患癌。

這篇論文的第一作者Alejandro Ocampo說：「我們和其他的幹細胞實驗室已經觀察到，當你誘導細胞重編程時，細胞看起來更年輕。接下來的問題是，我們是否可以在活體動物身上復現這個過程。」

雖然細胞逆轉老化聽起來很好，但是往往適合實驗室培養細胞的過程並不見得對於完整的有機體適用。首先，儘管快速的細胞分裂對於生長的胚胎非常重要，但是對於成年人來說，這也是導致癌症的主要標誌之一。再比如，使成年人的大量細胞返回到胚胎狀態會導致器官衰竭，甚至導致死亡。基於這些原因，該團隊在考慮是否能夠避免癌症，研究人員本次使用了部分重編程技術。

為了弄清楚這個問題，他們將目光轉向到了罕見病兒童早衰症上。他們建立了一種用於早衰症(HGPS)表現的基因缺陷小鼠，其表現出很多衰老跡象，比如DNA損壞、器官功能衰退、壽命縮短。此外，DNA上負責基因調節和基因組保護的表觀遺傳標記會過早的異常表達。重要的是，表觀遺傳標記會在細胞重編程的過程中被修改。

Salk研究所發現，部分細胞重編程能夠逆轉細胞衰老跡象，比如DNA損傷的積累。左圖是患有早衰症小鼠的成纖維細胞，右圖是通過重編程去老化的早衰症小鼠的成纖維細胞。

細胞重編程一般需用2到3周時間，才能讓成體細胞轉化為誘導多能幹細胞，但他們只利用上述轉錄因子重編程2到4天，因此獲得的並不是誘導多能幹細胞。實驗顯示，經過這種方法處理後，成體皮膚細胞仍然還是皮膚細胞，但細胞中的衰老跡象卻減輕了。

受到這項階段性成果的鼓舞，研究團隊對患有早衰症的活體小鼠使用相同的短期重編程方法。結果令人震驚：相比於未接受治療的小鼠，接受了細胞重編程的小鼠看上去更年輕，他們心血管和其他器官功能都得到改善。最令人驚訝的是，他們的壽命延長了30%，同時並沒有患上癌症。在細胞層面，不只是患有早衰症的小鼠體內的分子老化跡象被逆轉了，對於正常衰老的小鼠也有同樣的效果。

細胞重編程的引入改善了年老小鼠肌肉再生能力。左圖是普通衰老小鼠的肌肉修復。右圖是接受了細胞重編程的小鼠的肌肉修復。

研究人員之一Paloma Martinez-Redondo說：「這項研究表明表觀遺傳變化至少在部分上驅動衰老。它使我們了解了哪種通路可以被用於延緩細胞衰老。」

最終，Salk的科學家將他們的關注點轉移到普通的衰老的小鼠。對於這些小鼠，部分重編程技術會改善胰腺和肌肉的再生能力。在這種情況下，受傷的胰腺和肌肉恢復得更易快，這表明通過細胞重編程可以明顯改善生命質量。

Izpisua Belmonte說：「很明顯，小鼠並不是人類，我們知道如果使人返老還童會更加複雜。但是這項研究表明，衰老是個動態且彈性的過程，因此可以通過治療來進行干涉。」

Salk的研究人員相信通過化學物質或者小分子誘導表觀遺傳改變或許是使人類返老還童最有希望的方法。然而，他們警告稱，由於衰老的複雜性，這種治療方法大概需要10年以上才能進入臨床試驗。

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