Cell里程碑！新分子逆轉「衰老」，未發現任何明顯副作用

生物探索

編者按

抗衰老研究一直是一個熱門領域。科學家們試圖通過各種方式找到「青春之泉」。日前，發表在Cell雜誌上的一項研究再次獲得了里程碑式的進展。來自荷蘭的一個科學家小組發現了一種分子能夠選擇性地破壞衰老細胞，逆轉衰老的影響。值得一提的是，用該分子處理小鼠超過10個月的時間，沒有發現任何明顯的副作用。

3月23日，Cell雜誌上發表了一篇題為「Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging」的抗衰老突破進展。來自荷蘭的一個科學家小組發現，定期注射一種肽分子能夠選擇性地找到並摧毀衰老細胞（senescent cell）。這一結果為改善自然衰老小鼠以及基因工程改造後快速衰老的小鼠的健康壽命（healthspan）提供了新的證據。

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僅針對衰老細胞，無明顯副作用

具體來說，該研究證明，這一對抗衰老細胞的分子能夠逆轉衰老相關的皮毛損失、腎功能受損以及虛弱（frailty）。研究中使用的這一分子的作用機制是：阻斷了衰老相關蛋白FOXO4的一種能力，即告知另一種稱為p53蛋白，不要讓衰老細胞自我毀滅。通過干擾FOXO4-p53之間的作用，該肽分子能夠引發衰老細胞凋亡或者自殺。

該研究的通訊作者Peter L.J. de Keizer說：「這一肽只有在衰老細胞中會導致細胞死亡。我們連續用這一分子處理小鼠超過10個月的時間，每周注射3次，沒有發現任何明顯的副作用。FOXO4在非衰老細胞中幾乎不表達。」

在處理的不同時期，研究人員觀察到了不同的結果：1）處理10天後，快速衰老（Fast-aging）的小鼠開始修復它們的皮毛；2） 處理約3周後，健康益處開始顯現，接受處理的年老小鼠跑步的距離是未接受處理的對照組小鼠的兩倍；3）處理一個月後，衰老小鼠中指示健康腎功能的標記增加了。

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Science評論：殺死衰老細胞的新分子

該研究發表後，Science、BBC等網站均對其進行了報道。《科學》網站題為「Molecule kills elderly cells, reduces signs of aging in mice」的報道稱，這一化合物使得年老的小鼠行動和表現上更加年輕，有望在人類中帶來相同的作用。

隨著年齡的增長，衰老細胞會在我們的組織中積累，研究者們認為，這些衰老細胞造成了心臟病、關節炎、糖尿病等疾病。迄今為止，科學家們已經報道了至少7個稱為senolytics的化合物。它們的作用是殺死衰老細胞。據悉，目前有一個相關的臨床試驗正在腎病患者中測試其中的2個藥物。

然而，目前這些senolytic化合物，許多是屬於抗癌藥物，有一些缺點。它們能夠殺死健康細胞或者觸發副作用，如導致血小板數量下降。

事實上，當de Keizer帶領的研究小組發現上述cell論文中所闡述的、不同的攻擊衰老細胞的分子時，他們正在調查這些衰老細胞是如何「存活」的。理論上說，衰老細胞攜帶著損傷的DNA，應該會激發保護性蛋白p53發揮作用，導致衰老細胞死亡。但研究人員發現，一種稱為FOXO4的蛋白能夠阻止p53發揮它的作用。

接著，科學家們設計了一個肽分子，攜帶了縮短版的FOXO4片段。在體外實驗中（培養皿），這一肽能夠阻止FOXO4和 p53互相作用，促進衰老細胞「自殺」。此外，這一分子還能夠區分出健康細胞。

隨後，正如前文所說，研究人員將這一分子注射到快速衰老的突變小鼠中。這些小鼠的壽命約是正常小鼠的一半。僅幾個月大時，它們的皮毛就開始脫落，腎臟開始出現問題，並且會變得行動遲緩。然而，肽分子處理增加了它們的皮毛密度，逆轉了腎臟損傷，並延長了它們能夠在轉輪上跑的時間。此外，當研究者們在正常年老的小鼠中測試這一分子時，他們觀察到了相似的畫面：除了改善腎臟和皮毛，用肽處理還增強了小鼠探索周圍環境的意願。

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是里程碑，但仍有局限性

加拿大蒙特利爾大學的分子生物學家Francis Rodier說：「這絕對抗衰老領域的一個里程碑進展。這是首次有人員證明，我們可以處理衰老細胞，但不帶來任何明顯的副作用。」

梅奧診所的糖尿病研究者James Kirkland認為，這篇論文為靶向衰老細胞提供了一種新的可能，但肽這類分子有它們的局限性。因為消化系統會破壞它們，所以只能通過吸入給葯或者注射給葯——你不能只是簡單地吃顆藥丸。

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應用到人類，需謹慎前行

雖然這一分子並未減少血小板數量，但殺死大量的衰老細胞仍可能會引發潛在致命的併發症。此外，衰老細胞能夠促進傷口癒合，破壞它們可能會損傷這一能力。這也是為何de Keizer和他的團隊計劃謹慎地推進這一分子的研究。

De Keizer期望能夠基於這些發現創辦一家公司，但是短期內，他們希望能夠確定這一分子在人類中的安全性。他們計劃先確定這一分子能否殺死與衰老細胞共享一些相似之處的癌細胞。具體來說，他們計劃在惡性膠質瘤患者中開展相關的安全性臨床試驗。如果這一化合物被證明是安全的，科學家們可以考慮測試這一肽分子對抗衰老相關疾病或衰老本身的能力。

參考資料：

Peptide targeting senescent cells restores stamina, fur, and kidney function in old mice

Molecule kills elderly cells, reduces signs of aging in mice

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