簡單粗暴！CAR-T顱內直接注射，徹底消滅實體瘤

這不是變戲法，這就是科學！

編譯：kuku兜

來源：醫學界腫瘤頻道

昨天，例行打開外文學術網站準備「海淘」的小編猛然發現，各大網站的頭條居然都被同一個叫做「CAR-T療法」的名詞佔領了。

《CAR-T療法在治療腦部腫瘤中的新進展！》

《CAT T細胞療法使膠質母細胞瘤得到奇蹟般緩解》

Big Bang！原來，29日一項發表在臨床領域頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》上的研究表明，先前僅能用來治療白血病的「CAR-T」療法在一名膠質母細胞瘤合并脊柱轉移患者體內成功消滅了所有實體腫瘤！

沒錯，是實（shǐ）體（wú）腫（qián）瘤（lì）。而且，這回還是特別難搞的「膠母」！

膠質母細胞瘤是一種致死性腫瘤，先前能對它起效的治療方法甚少。但新英格蘭醫學雜誌所報告的這一例卻成功通過免疫療法消滅了它。這次成功給了腫瘤學家們治療顱內腫瘤的新點子。

「在治療伊始，我經常緊張到屏住呼吸，時刻準備在夜晚起身去醫院處理可能發生的緊急情況。但神奇的是，這種療法確實很安全。這是首個將CAR-T療法運用於在實體腫瘤中的案例！」City of Hope癌症研究中心神經外科主任Behnam Badie這樣描述他在治療患者過程中糾葛心情。

Ok，賣足了關子，整個治療過程究竟是怎樣的呢？

故事的主人公Richard Grady，是一位50歲的右顳葉複發性多發性膠質母細胞瘤男性患者，多個腫瘤一連串地在他的腦中生長。一開始，他接受了包括腫瘤切除手術、放療和替莫唑胺化療在內的所有可行治療方法，但在診斷六個月後，MRI和PET-CT檢查都顯示腫瘤再次複發。

Richard Grady

傳統治療效果不理想，於是走投無路的Richard加入了City of Hope癌症研究中心的I期臨床研究中。研究人員通過MRI定位了Richard腦部的5個進展性顱內病灶，包括通過手術切除的三個病灶，分別是橫跨右側顳葉與枕葉最大個的T1和右側額葉的T2和T3，及未經手術切除的左側顳葉T4和T5小病灶。研究者還監測出Richard體內的IL13Rα2蛋白表達在不同的腫瘤組織表達不均勻，但原發和複發的腫瘤細胞均顯示IL13Rα2陽性。

研究者運用CAR-T療法，在Richard的血液中提取出免疫T細胞，並重新加工使其特異性地針對IL13Rα2靶點，最後再重新輸入Richard體內。

CAR-T消滅腫瘤細胞全過程

更酷的是，有別於往常的靜脈回輸，此次採用的是腦室內注射方法，注射點位於T1附近，共計劃注射16次。

Richard在介紹CAR-T顱內注射治療

老實說，選擇CAR-T治療確實是研究者們的孤注一擲，因為Richard的腫瘤呈高度侵襲性，預後很差。要處理的包括多灶性柔腦膜病灶、去分化膠質母細胞瘤等，腫瘤的增值率超過60%。這是個極大的挑戰。

第一療程持續了6周時間，最大的T1保持原態，而MRI檢查顯示未經手術移除T4-5以及複發的病灶T6-7生長都在進展。此外，Richard出現了下肢麻痹癥狀，才發現腫瘤已經有了新的脊柱轉移，包括一個直徑18mm的「大個子」和幾個不到4mm的「小跟班」！這些結果表明，雖然顱腔內的CAR-T注射治療能夠抑制注射處原發病灶（T1）的複發，卻難以控制較遠距離的腫瘤。

緊接著，研究者吸取教訓和經驗，將IL13Rα2-CAR T細胞繼續注射入右側腦室。

經過3次注射後（治療第133天），研究者驚喜地發現所有顱內及脊柱內的腫瘤都在縮小，縮小幅度高達77%！在第5次注射（治療第190天）時，word哥，所有的腫瘤都消失了！

治療過程全記錄

（手術前、術後CAR-T治療前及CAR-T治療後MRI對比）

CAR-T治療前後MRI對比（腫瘤真的不見了！）

當然葯不能停，Richard後續又接受了5次注射治療。在鞏固治療階段，所有腫瘤繼續分解，已經無法從MRI或是PET-CT檢查中辨認出了。更神奇的是，在進行顱內IL13Rα2-CAR T細胞注射後，脊柱中的兩處轉移灶也完全被移除。在治療的108天至284天中，Richard都未系統性服用地塞米松，也由此回到了他最愛的親人和朋友身邊，繼續正常的生活。

治療後的7.5個月里，沒有任何一個原始腫瘤（T1-7）複發。然而可惜的是，在治療後的地228天，Richard腦中終於又出現了四處新發病灶。

不過，新腫瘤與前7個腫瘤灶並不相鄰，甚至相隔甚遠。這也表明CAR-T療法仍然對注射區域存留一定影響。回想起第一次治療遠隔腫瘤灶（T4-T7）的不理想，這個結果或許「有跡可循」。目前，真正的複發原因仍在調查之中，不過已有初步結果顯示，IL13Rα2的表達量確實減少了。

眾人驚喜的同時，質疑聲也不斷......

「我不能說這個研究徹底解決了CAR-T治療不能用於實行腫瘤的問題，這也不能代表我們已經找到了最佳的治療方案。但這仍是CAR-T治療對膠質母細胞瘤有效的首份報告，或許也為我們指明了一個研究方向。」專註於研究CAR-T治療的紀念斯隆凱特林癌症中心Jae Park醫生點評道。

這是真理還只是個特例？敬請期待後續的研究結果。

故事講完了，關於CAR-T治療，你還需要了解這些！

1.什麼是CAR-T？

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一個出現了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種葯。

2.CAR-T治療，簡單來說是五步：

①從癌症病人身上分離免疫T細胞。

②利用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體，T細胞立馬華麗變身為高大上的CAR-T細胞。 它不再是一個普通的T細胞，它是一個帶著GPS導航，隨時準備找到癌細胞，並發動自殺性襲擊，與之同歸於盡的「恐怖分子」T細胞！

CAR-T技術原理

③體外培養，大量擴增CAR-T細胞，一般一個病人需要幾十億，乃至上百億個CAR-T細胞（體型越大，需要細胞越多）。

④把擴增好的CAR-T細胞輸回病人體內。

⑤嚴密監護病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應（原因後面說），搞定收工。

CAR-T製備方法

3.CAR-T夠安全嗎？

CAR-T療法的毒性作用一直是其應用推廣上的障礙之一。臨床試驗中報道過多例死亡。9月26日，Kite製藥公司公布了KTE-C19的II期臨床數據的中期分析結果。治療的完全緩解率達到了47%。然而，此次參與試驗的62名患者中，有1/3患者產生了嚴重的神經毒性，18%的患者受到了細胞因子釋放綜合征的影響，2人死於KTE-C19相關的不良反應。

雖然在此次膠質母細胞瘤的治療中，患者未出現嚴重的藥物毒性作用，但CAR-T的安全性仍然值得研究者密切關注。

參考文獻：

[1] Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569

[2] https://www.statnews.com/2016/12/28/car-t-brain-cancer/

[3]http://abcnews.go.com/Health/wireStory/cells-dripped-brain-man-fight-deadly-cancer-44437860

[4]菠蘿.源正細胞.CAR-T免疫療法，治癒癌症不是夢

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