Cell：對抗癌「神葯」PD-1有耐藥性的患者，有救啦！

腫瘤免疫治療被認為是近幾年來癌症治療領域最成功的方法之一。美國前總統吉米·卡特接受一種免疫檢查點抑制劑藥物緩解了自身的黑素瘤癥狀後，免疫檢查點抑制劑受到專業界和全社會更多的關注，一度被譽為「神葯」。但是很多人對PD-1和CTLA4等抑制劑有耐藥性。悲了個催！

現在這個悲催的問題可以解決了

2016年12月1日Cell上的一篇研究文章揭示一種現存的被稱作JAK抑制劑的藥物可能有助於對所謂檢查點抑制劑免疫治療藥物不作出反應的病人克服這種耐藥性。重要的是，這些結果證實用JAK抑制劑關閉在腫瘤對免疫治療藥物產生耐藥性中起著至關重要作用的干擾素途徑，能改善免疫檢查點抑制劑藥物的療效，甚至不用將這些藥物組合使用，因為這種組合使用經常伴隨著嚴重的副作用。

如今的檢查點抑制劑藥物靶向PD1和CTLA-4等受體，這些受體作為T細胞表面上的「剎車」阻止它攻擊其他的細胞。利用一種或多種這樣的藥物抑制這些途徑釋放這些「剎車」，然後免疫系統才能夠抵抗腫瘤。但一半以上使用這些藥物的病人病情複發、甚至惡化。

論文通信作者、美國賓夕法尼亞大學的助理教授Andy J. Minn博士說：「這種方法有它的巧妙之處——不是試圖找出腫瘤已經激活的所有抑制性途徑，而是找到一個調節很多這樣的抑制性信號的關鍵性途徑，然後讓其失活。干擾素信號就像網路中的關鍵節點。讓它失活，網路的很大部分就失活了。」

JAK抑制劑能讓對耐藥性腫瘤小鼠長期存活

利用乳腺癌和黑色素瘤模式小鼠作為研究對象，論文第一作者Minn和他的同事們發現在腫瘤細胞中延長干擾素信號，會在多種抑制性途徑中增加對檢查點抑制劑的抵抗性。阻斷這種反應會導致存活率的改善和強效的腫瘤反應。

已有研究證實比如組合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和派姆單抗（pembrolizumab）等檢查點抑制劑以及加入放療，會在病人體內引發大有希望的腫瘤反應。但是因為存在其他的未被識別的「剎車」，很多腫瘤病人仍然不會對這些抑制劑作出反應。

研究人員在乳腺癌和黑色素瘤模式小鼠中利用多種實驗室技術（包括基因編輯工具CRISPR）構建這種未知的抗性模型，並且發現無論在使用或不使用放療的情形下，利用JAK抑制劑ruxolitinib這樣抑制PD1和/或CTLA4的檢查點抑制劑進行治療，會有效地讓這些在正常情形對治療產生高度耐藥性的小鼠實現完全緩解和長期存活。

抑制這種干擾素途徑可能也能夠繞過對多種檢查點抑制劑的需求：一種檢查點抑制劑（抗CTLA4抗體）和JAK抑制劑ruxolitinib可以導致乳腺癌模式小鼠恢復100%的病情緩解和存活。

JAK抑制劑是FDA已批准的藥物

JAK抑制劑是被美國FDA批准用來治療骨髓纖維化和牛皮癬的藥物，它靶向通常被認為是免疫刺激性的干擾素途徑，該途徑已得到很好研究。然而，在這項新的研究中，研究人員發現在一段時間之後，干擾素信號在表觀遺傳上對腫瘤中的分子信號作出反應的方式發生改變，從免疫刺激性切換為免疫抑制性，類似於在慢性病毒感染中發生的情形。因此，阻斷它會扭轉小鼠體內的腫瘤耐藥性。

Minn說，「令我們吃驚的是，阻斷干擾素驅動的耐藥性在小鼠中不僅拮抗多種抑制性途徑而且阻礙組合療法，而且它也可能為設計複雜的組合檢查點阻斷療法提出一個挑戰的普遍策略，以便解決眾所周知的耐藥性問題。」

考慮到組合療法帶來的嚴重的、有時有威脅生命的不良反應（包括結腸炎和致命性心肌炎等自身免疫併發症），減少用於治療的檢查點抑制劑數量有它的優勢。

Minn說，「鑒於干擾素信號途徑在藥物學上是可靶向的，我們也許能夠模擬JAK抑制劑在小鼠體內所做的事情，這些JAK抑制劑有已經存在的用處。」

研究人員基於他們的發現，將在未來的幾個月內在肺癌病人體內有待啟動一項新的臨床試驗。他們也鑒定出兩種潛在的生物標誌物MX1和IFIT1，它們可能有助在病人體內鑒定出受這種干擾素抑制影響的腫瘤。

參考資料：

Disabling critical node revs up attackwhen cancer immunotherapies fall short

Tumor Interferon Signaling Regulates aMultigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade