Nature：ecDNA，腫瘤異質性和耐藥性的罪魁禍首

腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞往往會呈現出分子生物學或基因方面的改變，這種異質性（heterogeneity）使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面產生差異。

2月8日，Nature上發表的一項研究報道了另一個影響腫瘤異質性的因素——非染色體DNA，它們類似於環狀DNA，在所分析的40％的腫瘤細胞系中被發現。這種染色體外DNA（ecDNA）表達驅動腫瘤生長和存活相關的致癌基因的多個拷貝，並且可能有助於腫瘤的異質性和進化。由Ludwig癌症研究所的Paul Mischel和加州聖地亞哥醫學院的Vineet Bafna共同領導的跨學科小組探索了非染色體DNA（ecDNA）在腫瘤發展中的作用。

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ecDNA在腫瘤中的重要性

編碼癌基因的ecDNA被認為十分罕見，並且這種非染色體DNA在腫瘤生長和進化中的作用還不太清楚。在2014年發表於Science上的文章中， Mischel和同事揭示了ecDNA在某些腦腫瘤的耐藥性中發揮核心作用。那項研究結果令人驚喜，因為，幾十年來癌症生物學家往往將注意力集中於哪些基因促進癌症，而不是那些基因位於哪裡。雖然幾名癌症生物學家在20世紀60年代就描述了ecDNA在一些腫瘤細胞中的存在，但當時他們缺乏量化ecDNA的工具，所以這種現象長期以來被認為是罕見的並且對癌症的發展無關緊要。這項研究結果讓人們意識到ecDNA的重要性。

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近一半腫瘤含有ecDNA

Mischel實驗室的博士後Kristen Turner，首次量化2572個細胞中ecDNA水平。這些細胞來自117位病人的腫瘤細胞系，8個非癌性人類細胞樣本和10個永生非癌細胞系。該團隊開發了成像軟體來檢測分裂中期的ecDNA，此時配對染色體和ecDNA比較容易區分開來。ecDNA幾乎從未在正常細胞中檢測到，而40％的多種癌症類型和近90％的來自患者的腦部腫瘤異種移植模型含有ecDNA。並且，ecDNA水平在腫瘤內的變化很大。

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腫瘤細胞中ecDNA差異導致腫瘤異質性

進一步確認ecDNA中存在哪些基因，研究人員發現，所有的致癌基因都完全在ecDNA上進行擴增或者ecDNA和染色體上擴增，而非該基因染色體上的正常位置，這表明這些基因可能具有較大的流動性。當癌基因在ecDNA而不是在染色體上擴增時，腫瘤趨近於多樣化或異質性更強，使得它們能夠更快速地達到並維持較高的癌症促進基因水平。

在計算機科學家Vineet Bafna的共同領導下，研究人員創建了一個模型來模擬ecDNA如何在子細胞中分離。由於ecDNA不含有附著到中期紡錘體所需的著絲粒，因此與染色體不同，在腫瘤細胞分裂時，ecDNA被隨機分配到子細胞中。這導致一些腫瘤細胞中可能有許多ecDNA，而另一些可能沒有。其數目的差異越大，腫瘤細胞的異質性也就越大。正是這種細胞多樣性使得腫瘤對治療產生更強的抗性。

「了解腫瘤細胞如何發展以及如何增加其驅動因子的拷貝數和變異性，可能為癌症基礎生物學及尋找治療靶點提供一些重要線索。」Mischel說。目前，他和他的團隊正在努力揭示涉及ecDNA的產生和維持的分子機制，並探索ecDNA水平如何響應腫瘤內部環境的變化。

參考資料：

Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity

Non-Chromosomal DNA Drives Tumor Evolution

New research will shift how cancer diversity and resistance are understood and studied

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