肥胖、痛風、糖尿病，1000萬年前的救命基因給現代人帶來的噩夢

如今，肥胖症和糖尿病隨處可見，這種稍顯現代的疾病可能與古猿的基因突變有關——當時讓我們的祖先熬過食物匱乏期的基因，現在卻讓我們發胖甚至患上糖尿病。

本文原載於《環球科學》，未經許可請勿轉載。

撰文?理查德·J·約翰遜（Richard J. Johnson） 彼得·安德魯斯（Peter Andrews）?

翻譯?康俊炎

1962年，為解決一個棘手的演化謎題，人類遺傳學家詹姆斯·尼爾（James Neel）提出了一個假說。他認為，由於一些不明原因引起的基因單點突變導致了現在的2型糖尿病。這種糖尿病會引發失明、心臟疾病和腎功能衰竭等癥狀，它對處在生育期的人也會產生不良影響。在古人類時期，由於不具備相應的醫療條件，患病的人往往很難找到伴侶，從而無法將致病基因傳給下一代。換言之，在長期自然選擇的過程中，這類突變基因應該已經被淘汰，對應的疾病也應該消失。然而，現在它卻十分常見甚至越發普遍。因此，尼爾提出兩個疑問：攜帶這種弱勢基因的人類是如何存活下來的，這種糖尿病為什麼會變得越來越普遍？

尼爾花了大量時間研究像亞馬孫的雅諾馬馬人之類的土著居民。這些人基因庫中與糖尿病相關的基因變體和其他現代人類一樣，不過，他們卻幾乎不受糖尿病或肥胖（肥胖會增加2型糖尿病的患病係數）的困擾。通過將土著居民與現代社會的人類進行對比，尼爾產生了一個想法。他認為，在遙遠的過去，食物嚴重匱乏導致了飢餓甚至大範圍的饑荒，但是發生了某些基因突變的個體能使機體更「高效地吸收或利用食物」，儘力將卡路里轉化為脂肪。在饑荒時期，存在這種「節能基因」的猿類能儲存更多脂肪，從而活下來。在當今社會，攜帶同樣基因突變的人卻可能因為脂肪堆積過快導致體重增加，或引發糖尿病。

節能基因假說一經提出就引來了批評，但它以不同的形式存在了半個多世紀。假說認為，我們的身體通過基因調控脂肪的累積，而現代生活中豐富的飲食和久坐不動的習慣會導致調控失常。在這個假說的引領下，出現了大量研究糖尿病的項目，也出現了大量研究與肥胖相關的疾病（包括高血壓、非酒精性脂肪肝和心臟疾病）的項目。但該假說的批評者認為，飢餓在古人類時期很少出現，而且一般都會很快結束，不足以篩選出有利於脂肪存儲的基因。更重要的是，目前為止，科學家還沒有明確發現節能基因。

近期，我們深入研究了人類進化史，發現了可證實尼爾假說的證據。我們找到了單一基因的一個點突變，它能使現代人類對卡路里的利用更加高效。數百萬年前，這種突變出現在古老的猿類中，現在也未消失。我們認為，正是這種突變使當時的猿類能夠度過漫長的食物匱乏期。如果這個想法是正確的，我們的假說也將有助於揭示古代猿類是如何進化成人類最早的祖先，同時也可能找出導致許多現代社會中重大疾病的基因。

向非洲追溯

起初，尼爾和其他科學家設想節能基因最早出現在東非平原的人類祖先身上。但我們認為，節能基因應該出現得更早，那時猿類剛出現在這個星球上，不久後它們將與全球氣候變化、與饑荒抗爭，經歷一段艱難求生的演化史。

最早的猿類原康修爾猿生活在熱帶雨林環境中。

在2 600萬年前的非洲東部，最早的猿類和猴類從共同的祖先中分化了出來。這些古猿類（其中最有名的是原康修爾猿，Proconsul）和猴子一樣生活在樹上，用四肢行走，但前者身形更大，沒有尾巴，顱骨與大腦都大於猴子。當時非洲可謂是熱帶伊甸園，充滿落葉林和熱帶雨林，古猿可以盡情享用各種果實。那時古猿迅速繁衍，種族也呈現多樣性，根據化石記錄，當時的猿類種類已達14種。

然而，全球溫度正在逐漸降低，極地冰蓋慢慢擴大，海平面也在慢慢下降。之前，非洲一直是像澳大利亞和南極洲一樣的島嶼，直到2 100萬年前的一次地殼運動，將它與歐亞大陸連接了起來。根據安德魯斯與其他科學家在土耳其、德國和西班牙挖掘的化石，我們推測當時長頸鹿、大象、羚羊，甚至土豚已經開始從非洲遷移到歐亞大陸，而猿類也參與了這次遷徙大潮。到1 650萬年前，已經有土耳其古猿（Griphopithecus）和肯亞古猿（Kenyapithecus）之類的猿生活在現在土耳其的帕撒拉村莊附近了。

最初，抵達歐洲的猿類在水果豐富的亞熱帶常綠森林和潮濕的闊葉林地里開始繁衍。在5代之內它們分化出了至少8個種族，這其中包括了森林古猿（Dryopithecus）和安卡拉古猿（Ankarapithecus）。安德魯斯和同事依據帕撒拉村莊附近1 650萬年前的沉積物推測，當時這裡的季節性氣候與現今印度北部相似，在夏季季風降雨後，一般會出現長時間的乾燥和涼爽無霜的冬季。

伴隨全球持續變冷，氣候也更加乾燥，森林逐漸變成了稀樹草原，水果在冬天也變得稀缺。通過對20世紀80年代和90年代挖掘的化石進行考證，安德魯斯發現，這時的猿類已經從樹上遷移到地面上了，這使它們的搜索範圍變得更大，也能更有效地獲取食物。對化石牙齒磨損及其釉質增厚的研究表明，飢餓的猿類已經開始把塊莖和根作為食物了。

在冬天裡，歐洲的古猿類逐漸開始挨餓。在帕撒拉村莊附近，安德魯斯和傑伊·凱利（Jay Kelley，來自亞利桑那州立大學）發現了年輕的成年肯亞克茲里古猿（Kenyapithecus kizili）的化石，它的門牙出現了明顯的條紋，這可是間歇性飲食應激或飢餓的癥狀。在西班牙佩內德斯盆地里，其他古生物學家發現了森林古猿（距今1 200萬至900萬年前的）的化石，這類古猿身上的牙齒也出現了條紋。隨著時間推移，當時的氣候仍在不斷變冷，大約在700萬年前，歐洲的古猿最終消失了。

這是之前的研究成果。現在，新的化石證據似乎說明，曾有一些歐洲古猿類遷徙到了亞洲，成為了長臂猿類和猩猩的祖先，而另一些則回到非洲，演變出了非洲猿類和人類。從歐亞大陸遷徙回到非洲的代表可能是肯亞克茲里古猿，它的牙齒和下巴與之後200萬年時生活在東非的肯亞威克利古猿（Kenyapithecus wickeri）十分類似。

後來，基因層面的證據也論證了當時身處歐洲的猿類經歷了一段相當困難的時期。當兩方面證據共同出現時，我們也需要以新的形式重新審視節能基因假說。我們的假說把關注重點聚焦在許多動物共有的一個基因上，它能編碼一種被稱為尿酸酶的酶。在所有現代猿類（大猩猩、猩猩、黑猩猩和倭黑猩猩）和所有現代人類中，這個基因的突變阻斷了尿酸酶的產生。此外，這個突變形式在這兩個群體中都是相同的，它表明人類與猿類從共同祖先那裡遺傳到了這個基因。高畑直幸（Naoyuki Takahata，來自日本綜合研究大學院大學）和同事與埃里克·高切爾（Eric Gaucher，來自喬治亞理工學院）一起，通過分子鐘法分析了尿酸酶基因在遺傳過程中發生的變化，確定了猿類和人類的共同祖先生活在距今1 700萬年到1 300萬年前，這與歐洲古猿為生存而掙扎的季節性饑荒時期相重疊。

與此同時，當時生活在歐洲大陸上的長臂猿的尿酸酶基因也發生了突變，這些原本數量上並不佔優勢的猿類的尿酸酶失效了。我們似乎意識到，正是尿酸酶的失效幫助歐洲古猿類從饑荒中存活了下來。而接下來的問題是，這種突變形式具體是如何發揮作用的？

硬幣的兩面

在一項探究高血壓和心臟病根源的獨立研究中，科學家找到了在饑荒時代尿酸酶突變如何避免飢餓的證據。在大多數動物中，尿酸酶會分解由食物代謝過程中產生的尿酸。也就是說，尿酸酶可以將尿酸分解為細胞所需要的能源和原料。然而，之前提及的突變會在猿類中削弱這種酶的活性，從而導致尿酸在血液里的含量升高。

初步看來，這種累積似乎是有害的，因為過量的尿酸會在關節中結晶誘發痛風，或在腎臟中產生結石。然而在正常情況下，人類和猿類可以通過尿液排泄尿酸。這個過程相當迅速，攜帶突變的個體的尿酸水平只會稍微升高而已。事實上，現代非洲猿類與其他動物相比，尿酸水平確實稍微偏高。保留了古老生活方式的土著人雅諾馬馬人也有這種表現。

但是，當今社會西方飲食和久坐不動的生活習慣盛行，尿酸平均水平正在飛漲。醫生們都知道，與較瘦或身材適中的人相比，肥胖和心臟病患者血液中尿酸水平偏高，就像他們膽固醇和甘油三酯往往也偏高一樣。

在學界頗具影響力的弗明翰心臟研究計劃（Framingham Heart Study）中，研究人員對他們監測了數十年的病人做了分析，他們用統計數據來確定真正引起心臟病的物質。在1999年，這群研究人員曾報道尿酸升高並沒有引發疾病，增加心臟疾病風險的是高血壓，只是，血壓偏高恰好會使尿酸的水平升高。

隨後，約翰遜和同事進行了一系列研究，研究表明，提升大鼠的尿酸水平後，可以通過兩種機制導致血壓升高。起初尿酸迅速作用，它會引起一系列生化反應（統稱為氧化應激），導致血管收縮，從而迫使心臟搏動變強，提升血壓，促進血液循環。如果降低尿酸水平，就能逆轉這種效果。然而保持尿酸過量還會導致腎臟持續低度損傷和炎症，這使得它們無法很好排泄鹽分，從而使血壓升高。這種情況下的高血壓可以通過低鹽飲食逆轉，但降低尿酸並沒有低鹽飲食的效果。

為了觀察人類是否對尿酸的升高有同樣的反應，約翰遜和一位小兒腎病醫學家丹·法伊格（Dan Feig，來自貝勒醫學院）一起工作，測量了新近診斷為高血壓的患者的尿酸水平，具體測量的受試者都是肥胖的成年人。結果十分驚人，90%的患者尿酸水平都偏高。然後，他們在臨床試驗中對這些患者中的30位使用了降低尿酸的藥物（別嘌呤醇）。該藥物使85%患者的血壓恢復了正常，他們的尿酸水平也顯著下降。其他試點研究的結果也與之類似。2008年，約翰遜和法伊格把這項成果發表在了《美國醫學會雜誌》（Journal of the American Medical Association）上。然而，我們還需要一項大型臨床試驗，證實用藥物降低尿酸後可以緩解初診高血壓。

都是食物惹的禍

高血壓往往由肥胖和運動量少引起，約翰遜想知道，尿酸引發的是不是肥胖本身，而不僅僅是高血壓。通過思考這個問題，約翰遜將眼光放得更加長遠。他開始考慮我們的祖先（從老鼠到猿類）在從豐衣足食到忍飢挨餓的過程中，是如何調整新陳代謝的。

在長期缺乏食物的自然界中，經驗法則認為肥胖者更適合生存。哺乳動物需要增加脂肪儲備以提高休眠存活的幾率，鳥類也需要增肥才能在長途遷移中生存下來，帝企鵝在自己的窩裡使勁增加重量，從而熬過嚴冬。當這些動物感知艱難的時刻來臨之際，它們被迫覓食，往胃裡填很多食物並努力增肥。

在這些時間段內，鳥類和哺乳動物也自然切換到了糖尿病前期的狀態。通常，當人體消化碳水化合物時，產生的葡萄糖會積聚在血流中。胰腺能通過釋放胰島素做出相關應答，這個信號會促使肝臟和肌肉將葡萄糖轉化為澱粉類的儲能分子（糖原）。但當食物短缺時，動物必須堅持覓食以求生存，而它們的大腦還需要穩定的葡萄糖供應。出於這個原因，從松鼠到鶯，飢餓的動物都會經歷代謝變化，使體內的細胞開始忽略胰島素的提示，不再轉化形成糖原。這種「胰島素抵抗」使稀缺的葡萄糖能存留在血液中供應他們的大腦。

約翰遜和一些研究人員意識到，必須存在一個可以改變動物身體的開關，使它既可以變胖又僅僅處在糖尿病的前期。他將這個開關稱為 「脂肪開關」。因為鳥、熊和猩猩在食物短缺時食用水果來儲存脂肪，所以他懷疑果糖可能會啟動這個開關。石本拓司（Takuji Ishimoto）和米格爾·拉納斯帕（Miguel Lanaspa）在約翰遜實驗室中進行的小鼠實驗表明，果糖正是他們在尋找的啟動開關的物質。食用高果糖飲食的小鼠比食用健康飲食的小鼠吃得更多，活動更少，因而更容易堆積脂肪。這種脂肪的堆積部分是因為果糖會削弱瘦素的作用，而瘦素會告訴大腦什麼時候停止進食。

和其他糖類不同，果糖在細胞內被分解後會產生尿酸。約翰遜想知道，果糖讓小鼠變胖，是否通過尿酸實現。

為了找到答案，約翰遜團隊中的中川貴彥（Takahiko Nakagawa）用高果糖飲食飼養大鼠，並對其中一半使用別嘌呤醇藥物來降低尿酸。藥物降低了大鼠的血壓，證實了先前的結果。與此同時，別嘌呤醇也阻斷了代謝綜合征的許多特徵，比如高密度脂蛋白（「好」膽固醇）的血液水平降低，高血糖、甘油三酯升高，多餘的腹部脂肪和高血壓等一系列癥狀。另一項獨立研究中，研究人員在實驗室中培養研究了人類的肝細胞，他們發現降低尿酸可以防止細胞將果糖轉化為脂肪。

所有的前因後果正在逐漸變得清晰。高果糖的飲食開啟了脂肪開關，而類人猿和人類缺乏有活性的尿酸酶，導致尿酸水平過高，放大了果糖的影響。二者的共同作用使人們更容易誘發代謝綜合征，從而導致心臟疾病、中風和糖尿病。

逐漸累積的變化

2008年6月，當事情出現轉機時，約翰遜拜訪了倫敦自然歷史博物館主要從事猿類和人類進化研究的安德魯斯。

數小時內，他們想像著一個突變的尿酸酶基因使尿酸酶失效，從而使現在已經滅絕的古猿獲得全新的性狀，使它們從全球氣候變冷的過程中倖存下來。

約翰遜認為，沉默的尿酸酶會使尿酸的水平升高，幫助古猿將水果轉化成脂肪，讓它們在1 500萬年前逐漸變得寒冷和乾燥的冬天中具備生存優勢。安德魯斯隨後提出了一個重要的觀點，雖然非洲在變冷但依然有足夠的熱量，足以支撐一年四季都會結果的熱帶無花果樹的生長。

因此，非洲猿類一直都有水果吃，尤其是無花果。它們的生存狀況就像現在的黑猩猩、大猩猩和猩猩一樣。但是，隨著歐洲從亞熱帶逐漸變冷成為溫帶，無花果樹變得稀少，冬天也不會結果，歐洲古猿因此經常挨餓。

我們假設，這個突變讓尿酸酶失效後，使歐洲古猿在困難時期能將果糖更迅速轉化成脂肪。這些猿類的後代在幾百萬年後又將這種突變帶到了非洲。和任何非洲猿類相比，它們都能更好地在饑荒中生存下來。如果這些古猿在當時的競爭中超過了非洲猿類，那麼它們極有可能就是現在非洲猿類和人類最早的祖先。顯而易見，編碼尿酸酶的突變基因就成了尼爾長期追求的節能基因。

或許節能基因就是它了

儘管我們和其他同行已經收集了大量證據，但還無法完全證明，沉默的尿酸酶基因就是節能基因。現在，有一些研究人員正通過人類遺傳多態性（各種基因突變）來尋找節能基因，試圖用它來解釋肥胖和糖尿病為什麼會大流行。雖然研究人員已經發現了一些會使人們容易患病的基因，但其中沒有任何一個能解釋大流行的原因。然而，從多態性的角度探究，研究者會忽略沉默的尿酸酶基因，因為所有的人都擁有它，它並沒有發生改變。懷疑論者也認為，只有當肥胖可以為遠古人類提供某種優勢時，節能基因才會被篩選出來。但是，不要忘了，在數百萬年前演化出來的沉默的尿酸酶基因，當時的作用是幫人類遠祖對抗飢餓，而不是讓它們面臨體重問題。

還有人說，如果大家都有節能基因，那現在肥胖的人應該會更多。根據約翰遜對猿類和雅諾馬馬人飲食的研究發現，這個基因對血液中尿酸水平的提升非常輕微。但是，我們認為該基因會對西方飲食中常見的兩種食物作出響應，從而使尿酸水平飆升：會產生尿酸的啤酒以及含有（或能分解出）大量果糖的食物。後者包括蜂蜜、富含蔗糖或高果糖玉米糖漿（分別含有葡萄糖和果糖）的加工食品。當尿酸水平飆升時，我們就會變得更易患肥胖症和糖尿病。

2014年，高切爾和團隊成員詹姆斯·T·克拉策（James T. Kratzer）以及來自約翰遜團隊的拉納斯帕報道了一組強有力的實驗室證據，表明尿酸酶的突變基因可以作為一種節能基因。通過推測早期靈長類動物，豬、大鼠、狗等早期哺乳動物，以及這兩者共同祖先的尿酸酶基因的DNA序列，上述幾位科學家對人類肝細胞做了相應的改造，讓其產生相應的尿酸酶。他們發現，隨著猿類進化，尿酸酶活性變得越來越低，到了人類和猿類的共同祖先這裡，尿酸酶完全失效了。在2014年，他們把這個結論發表在《美國科學院院刊》（PNAS）上。尿酸酶失效使猿類和人類更加善於儲存脂肪，向腦部供應葡萄糖，這在食物匱乏時期，是很好的生存優勢。

然而，最終能證明我們假說的證據會來自臨床試驗，我們需要通過在人體中降低尿酸水平來驗證這個假說。目前為止的先導試驗已經表明，用治療痛風的藥物減少尿酸可以降低血壓，減輕胰島素抵抗，延緩腎臟疾病，防止發胖。但現在仍需要大規模的試驗來證明這種突變的尿酸酶基因就是節能基因。

少吃點糖

如果失效的尿酸酶基因是節能基因，那麼預防肥胖、糖尿病和心臟疾病的方法可能就要從治療高尿酸以及治療高膽固醇或高甘油三酯入手。在這個前提下，我們或許可以利用基因編輯的方法重新恢復人類的尿酸酶，使人體能更加有效地分解尿酸。

但在此之前，我們可以通過運動，採取健康飲食來保持體重。蜂蜜和蔗糖都可以提供果糖，千百年來，任何有錢人吃了這些食物都會發胖，往往還會發展成痛風。近幾十年，我們在加工食品中也加入了越來越多的蔗糖和高果糖漿，肥胖和糖尿病患者持續增多，我們血液中的平均尿酸水平也有所增加。通過減少果糖的攝入量（儘可能通過新鮮水果獲得大部分果糖，因為水果中的維生素C和抗氧化劑等物質可以中和果糖和尿酸的作用），我們或許能夠保護自己免遭多種疾病的侵襲。

綜合各方原因，美國心臟協會（American Heart Association）在理性衡量後，建議婦女每天最多攝入6茶匙的糖，而男性每天最多攝入9茶匙的糖。糖越少，越健康。

在尼爾的開拓性工作完成50年後，我們可能知道了其中一個節能基因的身份，而且，比較可信的是，這個基因似乎對現今肥胖和糖尿病雙流行具有重要意義。節儉是一種美德，但當其涉及到新陳代謝時，就不再僅僅是一件好事而已了。

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