關於腫瘤免疫治療的四個寓言故事
腫瘤免疫治療是癌症領域的新熱點，它的成功標誌著人類抗癌鬥爭進入了第三個階段，從指導方針到評判標準全都變了。
我設計了四個寓言故事，幫助大家理解這個新療法到底新在哪裡，好在什麼地方，以及中國的應對方式出了哪些問題。
寓言故事一
從前，地球上有個古老的國家，人口眾多，資源貧瘠，國力弱小，經常遭受鄰國的騷擾。
老國王認定必須團結一心，富國強兵，才能讓全體老百姓都過上好日子，才能使國家免遭異族的侵略。於是他大幅度提高賦稅，從中撥出一筆巨款組建了一支龐大的軍隊，準備隨時殲滅來犯之敵。
他又拿出一筆錢組建了一個靈活而又高效的警察部隊，負責對內監視異己，防止有人貪污國家財產。
老國王的這個嚴厲的政策一開始起到了很好的效果，老百姓雖然發不了財，但家家戶戶安居樂業，日子過得還算安穩。這樣的太平日子過久了，大家逐漸放鬆了警惕，各種新式思潮此起彼伏。
於是，國內出現了一位頭腦活絡而又野心勃勃的年輕人，他不甘心和大家一樣過苦日子，決定鋌而走險販賣毒品，很快就發了大財，過上了讓人艷羨的富裕生活。他的成功引來了一大堆模仿者，一些官員也被他拉下水，局面逐漸失去了控制。
老國王年紀大了，面對兇惡的毒梟束手無策，只能動用軍隊把毒梟的老巢圍起來一鍋端，但毒梟手下的小嘍啰們早就得到信息，逃到其他地方繼續販毒。
眼看毒品貿易越來越泛濫，周邊國家坐不住了，他們聯合推舉出一位軍事強人，率領一支多國部隊開進了這個古老的國家，試圖抓住這個大毒梟，剿滅這股惡勢力。
但這位大毒梟非常狡猾，平時裝扮得像個普通人，很難找到他的藏身之處。但這位軍事強人不管這一套，他採取寧可錯殺一千也不放走一個的策略，把全國所有的富人都抓起來槍斃了，毒犯們自然也難逃一死。
但這麼做的結果就是讓這個國家的經濟發展水平一落千丈，民不聊生，老百姓怨聲載道，而毒品問題卻並沒有真正解決，因為毒梟已經把手下很多人培養成為自己的接班人，再加上各種模仿者趁勢上位，販毒行為不但沒有停止，反而變本加厲了。
故事一的醫學解讀
如果我們把一名癌症患者比作一個國家，把癌細胞比作販毒分子，上面這則寓言故事就是癌症治療史的縮影。
癌症的歷史很長，我們的祖先嘗試過很多種辦法對付癌症，但都失敗了，原因在於癌細胞是人體自身的健康細胞變來的，兩者之間的差別非常小，很難找到一種武器只殺癌細胞而對健康細胞無害。
一位名叫沃格盧姆（W.H.Woglom）的醫生曾經在 1945 年時發出過這樣的慨嘆：
那些沒有受過生化或者醫學訓練的人很難理解癌症為什麼那麼難以攻克，這就好比說要找到一種溶劑，只溶解左邊的耳朵，而不損害右邊的那隻。
既然找不到這樣的溶劑，便只能靠肉眼來辨別腫瘤，所以早期癌症治療唯一的辦法就是醫生憑經驗做手術切除癌組織。
但這個方法只能用於尚未擴散的實體腫瘤，適用範圍有限，而且醫生很難保證切除乾淨，複發的現象時有發生。這就好比寓言故事中的那個老國王，只知道派軍隊圍攻毒梟的老巢，治標不治本，其結果肯定好不到哪裡去。
世界上第一種能夠分辨出左耳右耳的溶劑是從哪裡來的呢？答案是化學武器！
原來，為了防止軸心國率先使用化學武器，美軍在二戰時成立了一個化學武器研究部門，重點研究含氮芥子氣。美國軍醫報告說：
受試者一旦接觸了這種芥子氣，幾天後白細胞數量就會直線下降。
兩位耶魯大學的科學家看到了這個報告，心想既然芥子氣能破壞健康白細胞的繁殖能力，那麼它會不會也能殺死癌變的白細胞呢？
這個猜想背後的邏輯很簡單：
當時的科學家根本不知道癌細胞和健康細胞有哪些本質區別，唯一可以利用的差別就是癌細胞比正常細胞分裂的快。
而白細胞就是一群分裂速度特別快的細胞，它們最先受到芥子氣的影響，說明芥子氣具有干擾細胞繁殖的能力。
於是科學家們嘗試用含氮芥子氣來對付癌症病人，居然取得了一定的療效，這就是化療的由來。
那麼，放療的靈感是從哪裡來的呢？
答案是核爆炸！
原來，美軍在廣島和長崎扔了原子彈後，醫護人員對倖存者進行了研究，發現他們的骨髓造血功能最先受到破壞，放療就這樣誕生了，其背後的邏輯和化療是一樣的。（註：二戰之前已有人嘗試放療，但真正被大規模用於治療癌症是在二戰之後。）
化療和放療可以被認為是癌症治療的第一階段，這兩種方法的誕生過程之所以如此驚悚，原因在於當時科學家們還不知道癌症是如何發生的，不知道基因突變在癌細胞的進化過程中扮演了怎樣一種角色，於是只能藉助這兩種毒藥的力量，其背後的邏輯是——只要能殺敵一千，自損八百也無所謂了。
這一階段的抗癌鬥爭很像是寓言故事中的那個外來的軍事強人，戰鬥力很強，但缺乏對付毒梟的經驗，只知道蠻幹，其結果往往是兩敗俱傷，毒梟雖然被滅掉了，整個國家也被搞得奄奄一息，剩不下幾口氣了。
值得一提的是，早期的癌症醫生們知道化療和放療的副作用大，於是往往不忍心在病人身上使用，稍微見到一點療效就立即停葯。其結果就是癌細胞經常捲土重來，導致絕大部分治療都以失敗告終。
比如急性淋巴細胞白血病的化療成功率最初只有可憐的 0.07%，幾乎等於白費錢。
後來還是一位名叫霍華德 · 斯基普（Howard Skipper）的美國科學家解決了這個問題，他證明抗癌藥物的作用方式遵循「一級動力學」，即同樣濃度的藥物只能殺死同樣比例的癌細胞，而不是同樣數量。
因此他建議醫生不要因為害怕副作用就停葯，而是必須堅持大劑量持續用藥，甚至多種藥物同時使用。醫療界採納了他的思路，一舉把急性淋巴細胞白血病的化療有效率提高到了 70% 以上。
化療和放療之所以至今仍然在很多國家廣泛使用，與這個新的思路很有關係。
這個思路同樣可以用到那個寓言故事裡。如果一個國家真的病入膏肓，那就必須重手施猛葯，也許真的會出現奇蹟，凱末爾領導下的土耳其就是一個好例子。如果政治家總是瞻前顧後，優柔寡斷，當斷不斷，結果反而會更加糟糕。
不過，這個方法畢竟過於狠辣，副作用大，對於很多種類的癌症療效也有限，醫生們迫切需要找到更加專一的抗癌藥物，這就必須從根本上理解癌症的發病機理。
寓言故事二
軍事強人的「焦土政策」失敗了，國際禁毒聯盟又推舉出一位新的領導人。
這位新領袖比上一任穩重多了，他根據以往的經驗開列了一份清單，把販毒分子獨有的特徵一一列舉了出來，比如喜歡紋身，喜歡開豪車，財富增長過快等等，然後按照這個新的標準抓人，果然效果不錯，準確地抓住了一大批毒梟，該國的販毒網遭到重創。
但是，再大的網也難免會有個把漏網之魚，這些人很快就摸清了國際禁毒聯盟的抓人規律，不再紋身，不開豪車，加快洗錢的速度和效率，果然逃過了追捕，再次壯大起來。
禁毒聯軍因為是外來軍隊，不熟悉當地國情，不但反應速度慢，而且還遭到當地居民的抵制，認為這些外國人侵犯了本國主權，反而去幫助毒梟逃避追捕。
就這樣，新一輪打擊販毒分子的運動再一次遭到慘敗。
故事二的醫學解讀
癌症治療的第二個階段開始於 1953 年，這一年 DNA 雙螺旋結構被發現，遺傳的秘密隨之大白於天下。科學家們很快就意識到，正常細胞之所以會變成癌細胞，原因就在於細胞內的基因發生了變化。
1970 年，第一個致癌基因（Oncogene）被科學家發現。顧名思義，這個基因一旦被激活，就會讓正常細胞的分裂失去控制，成為癌細胞。
1984 年，科學家們又發現了第一個腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）。這個基因和致癌基因正相反，它的正常功能是抑制腫瘤細胞的生長，所以一旦它被抑制，癌細胞便開始瘋長，癌症就出現了。
從那時開始到現在為止，科學家們已經發現了將近 500 個不同的致癌基因，以及將近 900 個不同的腫瘤抑制基因。已知人類基因組中包含大約 2.1 萬個基因，也就是說大約有 6% 的人類基因與癌症有關，這個比例實在是有點大。
原因在於絕大部分癌症基因原本都是「正常」基因，它們的職責就是刺激和調控細胞的分裂和生長，這是有機體最重要的生理功能之一，所謂「生命力」就體現在這裡。
但是，細胞分裂同時也是一個耗費能量的過程，如果經常出錯，就會浪費寶貴的資源，這就是為什麼有機體會進化出那麼多基因負責刺激細胞的分裂和生長，同時又進化出更多的基因負責監控細胞生長的原因，後者從某種意義上說甚至比前者更加重要。
找到了致癌基因和腫瘤抑制基因，就相當於找到了癌細胞和健康細胞的不同之處。換句話說，科學家們終於找到了左耳和右耳之間的區別，可以對症下藥，開發出只針對癌細胞，同時又不會傷害健康細胞的所謂抗癌靶向藥物。
自從 1998 年美國 FDA 批准了基因泰克公司（Genentech）研製的赫賽汀（Herceptin，又名曲妥珠單抗）開始，一大批靶向藥物進入市場，拉開了癌症治療第二階段的序幕。
其中比較著名的靶向藥物除了赫賽汀之外還有諾華的格列衛（Gleevec，又名伊馬替尼）和阿斯利康的易瑞沙（Iressa，又名吉非替尼）等等。它們全都是各個領域的明星級藥物，一方面延長了很多晚期癌症病人的生命，另一方面也為各自的製藥公司賺了大錢。
靶向藥物的出現改變了癌症研究的範式。以前癌症分類都是以原發組織或者器官為準的，這也是大家熟悉的分類法，比如肺癌或者乳腺癌等等。但是新的靶向藥物則要求醫生按照癌症的基因型進行分類，某一種藥物只負責殺死某一類基因型的癌細胞。
比如赫賽汀雖然名義上被稱為治療乳腺癌的藥物，但它只能用於治療 HER-2 陽性的乳腺癌患者，醫生在開藥之前必須先確定患者的乳腺癌是由於 HER-2 基因的過度表達所致，而不是其他原因，否則就是無效的。
俗話說，勝也蕭何敗也蕭何，靶向藥物的優點在於作用位點專一，只對癌細胞有殺傷，醫生可以大劑量給葯，不用過分擔心副作用。但也正因為作用位點專一，導致靶向藥物的適應症範圍往往也比較窄（別忘了，光是致癌基因就有 500 種）。
製藥廠辛辛苦苦把一種靶向藥物開發出來，又花了很多錢申請上市，卻只能用於很少的一類病人，所以靶向藥物的價格大都極為昂貴，給醫保帶來很大壓力。
這還不是最關鍵的。
由於靶向藥物作用位點的專一性，癌細胞只要在靶子的位置稍微發生一點變異，就可以躲過靶向藥物的攻擊，繼續為非作歹。
事實上，這一點已經在臨床上充分地反映出來了，目前市面上大部分癌症靶向藥物通常在用藥一段時間後療效就會明顯下降，原因就在於癌細胞已經對它產生了耐藥性。
當然了，理論上病人可以換一種新的靶向葯繼續治療，但這就等於進一步增加了病人的經濟負擔，經濟不夠寬裕的病人往往只能放棄治療。
靶向藥物就好比寓言故事中的那個新領導人，雖然可以憑藉以往的經驗摸清毒販的生活規律，然後有的放矢地打擊敵人，但毒販們也不都是傻瓜，同樣也會隨機應變，從而逃過追捕。
在這場驚心動魄的戰鬥中，一方是裝備精良的外國軍隊，另一方是土生土長的毒品販子，前者對當地的情況不熟悉，反應速度遠遠跟不上後者，如果不能一擊致命的話，斗到最後肯定鬥不過地頭蛇，難逃失敗的命運。
寓言故事三
眼看外來軍隊制不住毒販，終於有人想起這個國家本身也是有警察的。
老國王年輕的時候下大力氣培養了一支精幹的警察部隊，很好地維持了治安。可惜後來國王年紀大了，疏於管理，終於讓販毒分子鑽了空子。
但是，這些警察都是土生土長的本地人，對周圍環境更為熟悉，遠比外國僱傭軍更有潛力。於是禁毒聯盟出錢把警察分期分批送往國外培訓，教他們學會如何使用最先進的武器。培訓結束後再將他們送回國，投入禁毒鬥爭的第一線。
但是，禁毒聯盟的如意算盤很快就落了空。這些警察的戰鬥力雖然提高了，但販毒分子用錢把他們收買了。
明白了這一點之後，禁毒聯盟迅速改變策略，拿出比販毒分子更多的錢獎勵警察，沒想到效果仍然不好。
原來，販毒分子最厲害的招數不是花錢收買警察，而是花錢收買律師。這些律師原來的職責是為了防止警察濫用職權，但收了錢之後搖身一變，成了毒販的軍師，他們制定了一系列偏向毒販的法律法規，束縛了警察們的手腳。
於是，禁毒聯盟再次修改策略，抓了一大批腐敗律師，修改了相關法律，為緝毒警察們掃清了障礙。這下終於見到效果，大批毒販被抓，販毒網徹底被摧毀，毒品問題終於解決了。
故事三的醫學解讀
考慮到靶向治療固有的弊端很難根除，一些富有想像力的科學家靈機一動，為什麼不利用人體自身的免疫系統去對付癌細胞呢？
這個想法並不新鮮，已經有 100 多年的歷史了。根據文獻記載，早在 1891 年就有一位名叫威廉 · 科里（William Coley）的紐約醫生嘗試用細菌感染的方法治療癌症——他認為細菌感染可以激活病人的免疫系統，從內部對癌細胞發動攻擊。
後來有人做過統計，發現科里療法的療效和放化療相差無幾，但這個方法在理論上存在很多漏洞，操作起來危險性太大，所以很快就被放化療代替，很長時間都沒有人使用過了。
隨著放化療的局限性逐漸凸顯出來，又有人想起了免疫系統。
新的研究發現，人體免疫系統不光能對付病菌和病毒這些外來之敵，同時也肩負著監視和清理自身變異細胞的使命。事實上，人體內每時每刻都可能有健康細胞轉化成癌細胞，清理這些癌細胞是免疫系統的日常工作之一，甚至比對付外來之敵更重要。
新一輪癌症免疫治療熱就這樣開始了。1984 年，美國科學家史蒂夫 · 羅森博格（Steve Rosenberg）用高劑量的白細胞介素激活病人的免疫系統，在一部分癌症病人身上獲得了成功。
與此同時又有人嘗試用干擾素來激活免疫系統，同樣有少數癌症病人獲益。這些療法本質上就是科里療法的翻版，只不過醫生們不再用病菌了，而是用一些已知的免疫調節因子來激活免疫系統，可惜效果並不像希望的那樣好。
這就好比寓言故事中政府出錢獎勵警察，但毒販也會這麼做。
科學家們又想出一招，把病人的血抽出來，然後把其中的淋巴細胞分離出來單獨培養，在體外環境下大量擴增，並用各種手段加以激活，然後再輸回病人體內，希望它們能變成癌細胞殺手，可惜仍然沒有成功。
人體內負責監視並清除癌細胞的工作是由 T 細胞來完成的，T 細胞是免疫細胞中的一大類，功能相當複雜，只有能夠識別癌細胞表面抗原的 T 細胞才能用來對付癌症。
北京大學腫瘤醫院副院長，腎癌和黑色素瘤內科主任郭軍教授解釋說：
這個方法屬於非特異性免疫活化，又被稱為「過繼免疫」，被激活的 T 細胞什麼樣的都有，真正能識別腫瘤細胞的 T 細胞微乎其微，特異性太差了。
這個方法相當於寓言故事中送警察去國外培訓，但是參加培訓的警察什麼樣的都有，善於緝毒的並不多。所以此法本質上相當於又把左耳和右耳放到一起殺，治療理念重新回到了放化療時期的水平，療效自然好不到哪裡去。
更重要的是，後續研究發現，免疫系統不但能夠被激活，還能夠被抑制。如果把免疫系統比作一輛車的話，要想讓它跑起來，不但要踩油門，還要鬆開剎車才行。
很多癌細胞之所以逃過了免疫系統的圍剿，不是因為免疫系統沒有識別出癌細胞，也不是因為免疫系統沒有被激活，而是因為癌細胞進化出了一種特殊手段，偷偷踩下了剎車！
第一個重要的剎車系統是法國科學家於 1984 年首先發現的，這套系統的主角是一種名叫 CTLA-4 的蛋白質，這個蛋白位於 T 細胞表面，平時不起作用，但如果它和 CD80 或者 CD86 這兩種蛋白質發生特異性結合的話，便會啟動剎車功能，阻止 T 細胞被激活。
第二個重要的剎車系統是由日本和中國科學家分別發現的。先是日本京都大學的本庶佑教授於 1992 年在 T 細胞表面發現了另一個具有剎車的蛋白質，取名為 PD-1。之後，美籍華裔科學家陳列平教授於 1999 年發現了和 PD-1 配對的受體蛋白，取名 PD-L1。這套系統比上一套系統更厲害，當 PD-1 和 PD-L1 發生特異性結合後，T 細胞便會啟動自殺程序，還沒等奔赴前線呢就自己先把自己搞死了。
寫到這裡必須說明一下，本文涉及到多種不同的蛋白質，它們的名字都很難翻譯，也沒有必要翻譯，因為全世界所有的科學家和臨床醫生都已經習慣於使用它們的縮寫進行交流，於是這些名稱的本意已經不重要了，普通讀者更不必理會。
有機體之所以進化出這麼多剎車系統，就是為了防止免疫系統失去控制，盲目攻擊自身。有人曾經用基因敲除法培育出不帶有 CTLA-4 蛋白的小鼠，結果發現它們都活不到成年就死於各種自免疫疾病了。
這些剎車蛋白就好比寓言故事中的那些律師們，如果沒有他們對警察權力的監督，普通老百姓的生活很有可能會更加糟糕。
剎車蛋白的發現和應用必須要感謝一個人，他就是美國免疫學家詹姆斯 · 阿里森（James Allison）教授。CTLA-4 蛋白剛被發現的時候，大家都把它當做是眾多免疫調節分子之一，沒有引起足夠的重視。
詹姆斯 · 阿里森（James Allison）教授
阿里森是極少數例外，他發現這個分子和其他免疫活性分子不一樣，被激活後反而抑制了 T 細胞的活性。於是他想到，免疫系統之所以對體內出現的癌細胞睜一隻眼閉一隻眼，無論怎樣刺激都沒反應，原因很可能就在於癌細胞偷偷踩下了剎車，讓那些原本專門負責監視癌細胞的免疫細胞無法被激活。
1996 年，阿里森教授在《科學》（《Science》）期刊上發表論文，首次證明針對 CTLA-4 的抗體能夠治癒實驗小鼠體內的惡性腫瘤。他把這個治療思路稱為「檢查點阻斷」（Checkpoint Blockade）。
大意是說，免疫系統在發動大規模攻擊之前先要經過好幾個檢查點的檢查，以防攻錯目標。癌細胞盜取了這套系統，讓免疫系統一直通不過檢查點，醫生所要做的就是將這個檢查點去掉（阻斷），釋放免疫系統的活力。
阿里森教授提出的這個思路太過超前，直到 1999 年才有一家名為 Medarex 的小生物技術公司將阿里森研製的 CTLA-4 抗體統統買了下來，著手進行人體試驗。
輝瑞（Pfizer）製藥公司看中了其中的一種名為 Tremelimumab 的單克隆抗體，從 Medarex 手裡買下了它的專利，但臨床試驗發現病人服藥後腫瘤體積反而變大了。輝瑞科學家們失望地放棄了這個抗體，干別的去了。
幾乎與此同時，百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）製藥公司看中了另一種名為 Ipilimumab 的 CTLA-4 抗體，和 Medarex 的科學家們一起進行臨床試驗。
和輝瑞的科學家們所經歷的一樣，臨床試驗剛開始的時候也很不順利，病人的腫瘤體積似乎比用藥前更大了。就在百時美施貴寶也打算放棄這個葯的時候，一位病人拉著負責臨床試驗的醫生的手說：
別太在意 X 光片上的圖像，我想告訴你的是，我的身體感覺很棒。
這句話讓這位醫生猶豫了一下，他決定再等等，心想也許這種葯的療效需要一定時間才能體現出來。結果真給他猜對了，兩個月之後病人再去拍片，發現腫瘤體積顯著縮小，這個葯起作用了！
進一步研究發現，治療初期腫瘤體積增大的原因是大量被激活的抗癌 T 細胞進入了腫瘤內部，所以說體積增加反而是件好事，說明病人的免疫系統開始工作了。
更妙的是，這位病人在停葯後腫瘤還在持續縮小，到最後幾乎完全消失了。如今這位病人仍然活著，腫瘤也沒有複發的跡象。要知道，這位病人患的是黑色素瘤，而且是晚期，通常情況下這類病人最多只能活幾個月，已有治療方案的 5 年生存率只有 10%～15%，一般得了這種病的病人幾乎等於宣判了死刑。
中國公認的黑色素瘤權威郭軍教授解釋說：
對於癌症我們一般不說治癒，而說「部分緩解」（Partial Remission）或者「完全緩解」（Complete Remission），這就相當於把癌症變成一種慢性病，病人完全可以像正常人那樣生活。
黑色素瘤對化療很不敏感，目前已有的最好的化療藥物也只有 7% 的有效率，完全緩解的病例更是極為罕見。
但新一代基於「檢查點阻斷」的免疫治療藥物已經可以讓 70%～80% 的病人腫瘤體積縮小，40% 多的病人部分緩解，甚至有 10% 左右的病人可以達到完全緩解，這是個非常了不起的成就。
2009 年，百時美施貴寶花了 24 億美元將 Medarex 買下，這筆交易被業界公認為是最近幾年製藥行業最合算的一筆買賣。
2011 年，美國 FDA 批准 Ipilimumab 作為治療晚期轉移性黑色素瘤的藥物在美國上市，商標名 Yervoy。
百時美施貴寶最初的定價是 12 萬美元一個療程（4 針），絕對不便宜，但作為治療晚期黑色素瘤唯一的一種有效藥物，病人只能乖乖掏錢。雖然符合條件的病人總數並不多，但 Yervoy 還是為這家公司賺了大錢，僅在 2013 年一年的銷售額就高達 9.6 億美元。
2013 年底出版的《科學》將這類基於「檢查點阻斷」的腫瘤免疫治療藥物評為年度十大科學突破的首位，引起了廣泛關注。
《科學》主編在解釋這項決定時說，他們一般不把這項大獎頒給一種剛剛上市不久的新葯，但這類藥物並不直接針對腫瘤，而是動員人體自身免疫系統參與攻擊，屬於治療思路上的革命性突破，潛力巨大，這才決定破一次例。
CTLA-4 屬於免疫應答早期的檢查點，如果在這一階段就鬆開閘門的話，會有大量 T 細胞被激活，它們不一定都和癌症有關，所以副作用會比較大。事實證明確實如此，Yervoy 給部分病人帶來了嚴重的副作用，比如大腸炎和下垂體炎症等等。不過由於醫學界對這類炎症反應很有心得，有很多藥物可以用來緩解癥狀，所以問題不是很大。
相比之下，PD-1 屬於免疫應答的後期，被踩了剎車的往往都是專門針對腫瘤的 T 細胞，因此起碼從理論上講，針對 PD-1 / PD-L1 通路的單克隆抗體藥物副作用較小，應該會有更大的優勢。
事實上，目前大部分製藥廠都把注意力放到了 PD-1 / PD-L1 通路上，至少有幾十種針對這一通路的單抗藥物正在研發的過程中。
2014 年 9 月，美國 FDA 通過快速通道批准了默克（Merck）製藥廠生產的 PD-1 抑制劑 Pembrolizumab（商品名 Keytruda），用於治療晚期黑色素瘤。
同年 12 月，百時美施貴寶研製的同一類型的 Nivolumab（商品名 Opdivo）也被批准用於治療晚期黑色素瘤。
2015 年，美國前總統卡特被診斷出患了黑色素瘤，而且癌細胞已經轉移到了他的腦部，這在以前幾乎可以肯定是沒救了，但醫生為卡特開出了 Keytruda，一個療程後卡特腦內的腫瘤便消失了。
這件事為這種新療法做了一個活廣告，再次引發了民眾廣泛的熱情。
2015 年 3 月 4 日，FDA 又批准了 Opdivo 用於治療化療後依然進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌。短短半年之後，美國 FDA 又批准其用於治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。
同年 10 月 Keytruda 也被批准用於類似的肺癌。這件事是癌症免疫治療領域的一項重要進展，因為黑色素瘤患者人數太少，中國患者人數就更少，但肺癌就不一樣了，尤其在中國，無論是發病率還是死亡人數都高居榜首，如果中國患者能夠用上最新的抗癌藥，被挽救的人數會很多。
可惜事情往往沒有大家想的那麼好，在中國尤其如此。
寓言故事四
眼看禁毒運動獲得了成功，其餘有類似問題的國家紛紛效仿，但因為國情不同，結果也各不相同。
有的國家的緝毒局只認錢，明明別人已經證明警察外派培訓不管用卻仍然不斷地往外派，因為這麼做可以偷偷撈油水；有的國家的政治家謹小慎微，擔心警察的勢力太壯大了不好管理，一直不敢給緝毒警察們太多權力，禁毒效果便大打折扣；還有的國家只知道機械模仿，不知道根據本國國情靈活處理。
比如這個國家的老百姓普遍崇尚自由，不覺得吸毒有什麼不好，經常會幫助毒販，此時如果把緝毒的任務全部交給本地警察，效果自然也就好不了了。
故事四的醫學解讀
迄今為止，至少有 6 種基於檢查點阻斷的腫瘤免疫治療藥物在美國上市，一共積累了超過 5 萬個病例，總的有效率在 30% 左右，其中有 5%～10% 的病人療效維持的時間相當長，不少病人已經存活了超過 10 年，說明他們體內的 T 細胞已經獲得了某種免疫記憶力。
就像種痘一樣，即使停葯後療效也能繼續維持下去。更加難能可貴的是，目前絕大部分病例都是黑色素瘤和肺癌的晚期病人，這兩種癌都是出了名的難治，以前這樣的病人幾乎都相當於被判了死刑，如今他們又有了新希望。
黑色素瘤屬於免疫原性比較強的癌症，也就是說癌細胞表面帶有的腫瘤抗原非常多，很容易被免疫系統識別。肺癌也是如此，尤其是吸煙導致的肺癌免疫原性也很強，這就是為什麼新一代腫瘤免疫治療藥物首先從這兩種癌開始的原因。
中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任王潔教授介紹說：
但這不等於說免疫治療藥物只能對付這兩種癌症，因為此類葯激活了病人自身的免疫系統，理論上可以用來對付所有的具有免疫原性的癌症。
只不過新葯的歷史還不夠長，還需要積累更多的病例。我相信隨著經驗的積累，這種葯早晚會用於治療所有癌症，市場潛力是巨大的。
這不是王教授一個人的想法，而是整個醫學界的共識，其結果就是癌症免疫治療成了醫藥界最熱門的研究領域，吸引了大量投資，國內外都有一大堆新葯排隊等著做臨床試驗，真可謂盛況空前。
不過，郭軍教授認為腫瘤免疫藥物並不是萬能的，不可能完全替代現有的靶向藥物。他認為現有的腫瘤免疫藥物通常需要 4 個月才能見效，對於某些急症病人來說根本來不及，此時就應該先用專門針對腫瘤基因突變的靶向藥物控制病情，等病情穩定了再考慮使用免疫藥物。
王潔教授則指出了免疫療法的另一個缺點：
目前這種新葯的療效仍然不夠理想，只有大約 30% 而已，其主要原因是未能確定預測治療療效和生存的分子標誌，因此不能算是個性化的精準治療。
而目前肺癌的另一種治療方法--靶向治療對攜帶相應靶基因變異的患者的治療有效率高達 70%～80%，患者花冤枉錢的幾率大大降低。
換句話說，現階段腫瘤免疫治療最大的優點就是適應面廣，善於打硬仗，別的葯治不好的晚期癌症它也能治。
缺點是藥物療效有待提高，病人可能會白花錢，不過一旦有效，效果往往就會特別好，所以該領域所面臨的一個迫在眉睫的問題就是如何找到一個特殊的生物標記物，能夠幫助臨床醫生們準確快速地挑選出最適合接受免疫治療的病人。
但是，前文討論了這麼多腫瘤免疫治療的優缺點，對於中國病人來說卻如同井中月水中花，因為迄今為止還沒有一種腫瘤免疫藥物被中國食葯監局批准在大陸上市，國內患者只能去國外，或者去香港等地購買。
問題在於，這類處方葯必須在醫生的指導下服用，正規醫院的醫生不敢接，於是患者只能去一些私立醫院接受治療，不但水平大打折扣，而且還很有可能遇到騙子。
根據目前的情況看，百時美施貴寶的 Nivolumab 最有可能成為第一個被批准在大陸上市的腫瘤免疫治療藥物，王潔教授已經加入了該葯的臨床試驗項目組，計劃在 2016 年初開始在中國的肺癌病人身上做試驗。
但這種臨床試驗屬於註冊臨床試驗，也就是專門為在中國註冊上市而進行的，國外已經有很多數據可供參考，所以從科學的角度來看創新性不高。即便如此，這類註冊臨床試驗也要經過一年多的審批才能被允許進行，再加上前前後後各種手續，中國患者估計還得再等 5 年。
郭軍教授說：
當初百時美施貴寶曾經找到我，邀請我加入 Nivolumab 的全球多中心臨床試驗，但中國光是項目審批就要一年多。
而包括日本和韓國在內的周邊國家，以及中國台灣省，都只要一個月就行了，所以人家根本等不了，沒辦法，我只好放棄了這個寶貴的機會。
因為審批太慢，中國錯過了無數這樣的機會，其結果就是中國新葯研究和世界先進水平之間的差距越來越大。
中國科學家永遠不能站到國際講台上向全世界彙報自己的研究成果，中國病人也永遠不能在第一時間吃到最新的葯。
據郭教授介紹，國外在治療黑色素瘤方面已經經歷了 5 次創新，從靶向葯到免疫治療葯再到各種組合的聯合用藥，一次比一次療效好。中國目前連一個靶向葯都沒有被批准，也就是說中國患者連第一次創新的成果都還沒有資格享受。
據說中國食葯監局之所以審批速度慢，是為了讓外國人先以身試藥，保證中國病人的生命安全。這個理由也許在其他疾病上還說得過去，但在癌症領域則完全沒有道理，因為大部分癌症目前還屬於不治之症，很多晚期病人幾乎就在等死，他們是真心愿意當葯企的「小白鼠」的，這樣還能有點希望。
據王潔教授介紹，目前美國 FDA 已批准的腫瘤免疫治療新葯大都走的是快速通道，只要 I、II 期臨床試驗顯示良好的安全性和療效，有時甚至尚未進行 III 期臨床研究就被批准上市了。
這麼做一方面是因為新葯的初步療效太好，病人的需求強烈，另一方面是因為這種葯本來就是針對治療方法匱乏的晚期癌症病人開發的，完全可以先批准上市，然後在實踐中進一步考察該葯的療效，收集不良反應的數據，這就是所謂的「IV 期臨床」的概念。
這個做法在國際癌症研究領域已經相當普遍了，但國內的監管部門始終沒能和國際接軌。
還有一種說法是，中國食葯監局之所以管得嚴，是因為中國葯企造假的太多。但郭軍教授認為，這個說法也站不住腳。
造假哪個國家都有，中國確實有可能要多一些，但這不應該成為拖延臨床試驗的理由。
國外普遍採取的辦法是前期准入門檻低，但後期審查嚴格，所謂寬進嚴出。而且一旦發現造假就重罰，甚至罰得你破產。
這套思路已被證明十分有效，中國應該學學人家的做法。好在我們已經聽說了最近中國食葯監局正在醞釀一次大的改革，加快臨床試驗審批的步伐，我們都熱切地盼望著這一天早日到來。
郭教授如是說。
有意思的是，中國雖然在新葯的引進和研發上謹小慎微，卻在另外一些藥品的管理上極為鬆懈。
比如腫瘤免疫治療這個概念最近被炒得很熱，便有不少醫院打著免疫治療的旗號為病人提供據說是國際上最先進的免疫療法。
但據一位不願透露姓名的知情者透露，這些醫院實際上用的是前文提到過的免疫細胞體外培養法，這個方法雖然不能說是偽科學，這個思路國際上也仍然有人在研究，但國外早在 10 多年前便已證明單獨使用早期的免疫細胞療法效果不佳，中國食葯監局也沒有批准此法在臨床上使用，但一些國內醫院（尤其是軍隊醫院）卻公然為患者提供這種服務。
當然了，如果是作為臨床試驗研究的話也不是不可以，但那樣的話就不能收費。這些醫院不但公然在病人身上使用這種未經證明的療法，而且還收取高昂的治療費用，這在任何國家都是違法的。
這就是中國醫藥界目前的現狀。
結語
癌症曾經一度被認為是不治之症，但自從致癌基因和腫瘤抑制基因被發現後，科學界又開始盲目樂觀，認為癌症的秘密已經被破解了。癌症領域的兩位頂尖人物道格拉斯 · 哈納罕（Douglas Hanahan）教授和羅伯特 · 維恩伯格（Robert Weinberg）教授在 2000 年出版的《細胞》（《Cell》）雜誌上聯名發表了一篇蓋棺定論式的綜述文章《癌症的標誌》（Hallmarks of Cancer），提出了癌症的單克隆理論。
這篇文章認為，所有惡性腫瘤均開始於一個「叛逆細胞」（Renegade Cell），這個細胞因為基因突變而具備了 6 大特徵，分別是刺激自己無限生長、不理會其他禁令、逃避細胞自殺機制、躲過染色體端粒長度對細胞分裂次數的限制、發展出一套血液供應系統以維持自己的生長，以及具備入侵到其他組織中去的能力。
這個單克隆理論試圖把所有的癌症都納入同一套簡單而又完整的體系當中，就像理論物理所做的那樣。
但是，那篇文章發表後不久就有人發現，腫瘤里的癌細胞不都是來自同一個克隆，而是包含各種不同種類的癌細胞。
這些癌細胞也不都是源於基因突變，還包括基因重組、片段缺失和 DNA 甲基化等等各種方式。更有趣的是，腫瘤當中甚至不光有癌細胞，還混有大量健康細胞，所有這些細胞一起構成了一個複雜的微環境，甚至體內的微生物也會參與進來，共同構建了一個適合腫瘤生存的複雜的信號網路。
在此基礎上，有人提出了一個新的癌症理論——進化論。
這一派認為：
腫瘤的發生和成長完全符合達爾文提出的自然選擇理論，是一個不斷進化的過程。
具體來說，人體內的所有細胞就像是一個個單獨的生命，隨時發生各種基因變異，這些變異賦予這些細胞不同的性狀，這些性狀在體內被選擇，分裂速度越快，同時又越善於逃避免疫監督的細胞便越有機會活下來，最終成為癌細胞。
這個過程不斷地重複，癌細胞逐漸獲得了一個又一個獨特的性狀，數量越來越多，腫瘤越長越大，就像某個物種被大自然選擇一樣。
唯一不同的是，腫瘤細胞屬於有機體的一部分，癌細胞的這種自私行為最終傷害了有機體，最後大家只能同歸於盡。
學過生物的人都知道，達爾文的自然選擇理論是一切生命過程的基礎，地球之所以變得像今天這樣豐富多彩，全都是因為達爾文進化論在起作用。但進化論同樣也作用於多細胞生命體的內部，腫瘤的出現正是這個理論預言的結果。
電影《侏羅紀公園》里有句名言：
生命總會找到自己的出路。
癌細胞也是生命，同樣也會找到自己的出路。這不是因為癌細胞很聰明，而是因為適者生存理論賦予了癌細胞頑強的生命力。
所以說，人類和癌症之間的鬥爭肯定會一直持續下去的，科學家們必須做好打持久戰的準備，抱著開放的心態嘗試新的方法，勇於試錯，在失敗中進步。就像本文提到的腫瘤治療三階段，每一次進步都是無數失敗換來的。
這個邏輯同樣可以用在那個寓言故事當中。
毒品的泛濫會導致社會崩潰，國家滅亡，但這並不是毒品販子想要的結果，因為他自己也會跟著一起完蛋。可是，每一個毒品販子都會心存僥倖，希望自己能夠鑽空子賺大錢，過上富裕的生活，而國家卻不受影響，這是人性使然，全世界都是如此。
這時就需要一個強有力的政府去制止他們，不讓他們得逞。但政府在執政的過程中同樣也要抱著開放的心態，千萬不能故步自封，而是要不斷修正自己的錯誤，因為政府所要面對的敵人就是人類自私的天性，這個敵人是很強大的。
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責任編輯：貓羯座
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