同濟高紹榮教授實驗室《Nature》發文揭示表觀遺傳學研究重大突破

9月15日，同濟大學高紹榮實驗室在《Nature》雜誌在線發表題為 「Distinct features of H3K4me3 and H3K27me3 chromatin domains in pre-implantation embryos」 的文章。首次從全基因組水平上揭示了小鼠植入前胚胎髮育過程中的組蛋白H3K4me3和HK27me3修飾建立過程，並發現寬的（broad）H3K4me3修飾在植入前胚胎髮育過程中對基因表達調控發揮重要作用。

隨著精卵結合的發生，兩種終末分化的生殖細胞的結合形成具有全能性的受精卵。隨後，父源和母源的基因組要進行廣泛的表觀遺傳重塑以適應胚胎髮育的需要。這些表觀修飾的變化是胚胎基因組激活及第一次細胞譜系分化的關鍵。組蛋白的轉錄後修飾直接調控了基因表達的激活和沉默。早期的研究中，利用抗體免疫熒光染色的方法發現，大部分的組蛋白修飾在植入前胚胎的發育過程中都發生了明顯的變化。而一些調節組蛋白修飾的酶的異常表達或缺失會導致胚胎髮育異常甚至植入前胚胎的死亡。這些研究證明組蛋白修飾的變化在早期胚胎髮育的過程中起了很重要的作用。但是在植入前胚胎中這些組蛋白修飾在基因組上是如何分布及變化的，這些變化如何調控胚胎基因的表達以及第一次細胞命運的分化還是未知。

全面了解組蛋白修飾變化最好的方法是利用特定組蛋白修飾的抗體進行染色體免疫共沉澱並結合二代測序的ChIP-seq技術。但是由於植入前胚胎的細胞量很少，並且很難獲得及培養，因此要得到傳統的ChIP-seq技術需要的百萬級的細胞數量是不可能的。在本研究中，高紹榮教授研究組利用並改進了最新發表的適用於低起始量細胞的ULI-NchIP （ultra-low-input micrococcal nuclease-based native ChIP）技術。利用極少量的細胞檢測了小鼠植入前胚胎髮育各個時期的組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾變化情況，這兩個修飾分別對應基因的激活和沉默，這是目前已知的第一次系統地對小鼠植入前胚胎的組蛋白修飾進行全基因組水平上的檢測。

通過分析檢測到的數據，他們發現組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾的建立規律明顯不同，H3K4me3修飾的建立更迅速，並且傾向於建立在CpG含量較高且DNA甲基化水平較低的啟動子區域，而H3K27me3修飾的建立比較緩慢，並且傾向於建立在CpG含量較低的啟動子區域。

研究中最重要的發現是，通過數據的分析，看到雖然H3K4me3修飾在2-細胞時期之後很少出現完全的建立和去除，但是H3K4me3信號的寬度卻是在不斷變化的，並且在早期胚胎的基因組中存在大量寬的（>5kb）H3K4me3信號。而這種寬的H3K4me3信號在細胞系以及普通的體細胞中含量都很低。重要的是，這些寬的H3K4me3信號跟基因的高表達以及細胞的發育命運都有很密切的關係，這預示著在早期胚胎中，H3K27me3等修飾還沒有完全建立起來，細胞對基因表達的調控可能有著完全不同的表觀遺傳調控機制，這其中就包括依靠H3K4me3修飾的寬度的變化來調節基因表達。

該項研究還發現，在胚胎髮育過程中，H3K4me3修飾的寬度是逐步變化的，很少出現寬的H3K4me3修飾直接的建立和去除，這使寬的H3K4me3修飾可以維持相對穩定，而在本研究中以及以前的研究結果中都發現寬的H3K4me3修飾更容易出現在特定細胞類型的重要調節因子上，這說明寬的H3K4me3修飾的存在使得即使有外界環境的干擾，胚胎中這些重要調節因子可以維持基因表達水平的穩定。而一項最近的研究成果也證明，強的組蛋白修飾信號的存在與穩定的mRNA表達密切相關，一些沒有傳統組蛋白修飾的區域則可以被迅速的激活或抑制。因此，寬的H3K4me3修飾在早期胚胎髮育過程中作為一種可調節的表觀遺傳修飾精確調控了各個時期基因的表達，並且可能在更多的生理過程中發揮重要作用。

進一步的分析表明組蛋白去甲基化酶Kdm5b對H3K4me3信號長度的變化起很重要的調控作用，敲降Kdm5b會導致基因組上H3K4me3信號普遍的延長，以及胚胎髮育的阻滯。另外，在對二價基因的探討中，該研究發現早期胚胎中的二價基因含量很少並且不穩定。

總之，該研究成果第一次建立起了小鼠植入前胚胎髮育過程中的組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾圖譜，並發現了植入前胚胎髮育特殊的表觀遺傳調控機制，該研究為進一步研究植入前胚胎髮育以及早期細胞分化的表觀遺傳調控機制打開了一扇大門。

同濟大學高紹榮教授實驗室的劉曉雨博士、張勇教授實驗室的博士生王晨飛以及高紹榮教授實驗室的劉文強博士、博士生李靜一為本文的共同第一作者。本文的其他作者還包括高紹榮教授實驗室的李翀博士、技術員寇曉晨和趙艷紅、陳嘉瑜博士、高海波博士以及王紅老師。高紹榮教授、高亞威副教授和張勇教授為本文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部、上海市科委以及張江國家自主創新示範區專項發展資金的資助，在同濟大學完成。

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