大牛再顯神威！Carl June發表重磅成果，CAR-T治療實體瘤或「有戲」

近幾年，CAR-T療法在治療惡性血液學腫瘤中取得的成果是有目共睹的，然而對於治療實體瘤的瓶頸依然讓很多科學家「頭疼」。解決這一難題需要考慮靶抗原的選擇、毒性的管理以及免疫抑制腫瘤微環境的調節等問題。近日，CAR-T領域的「大牛」、賓夕法尼亞大學的Carl H. June教授取得了攻克實體瘤的最新突破進展。

6月21日，Cell旗下Immunity雜誌（最新影響因子24.082）發表了題為「Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma」的最新研究，Carl H. June及其實驗室的博士後研究員Avery D. Posey Jr.是該研究的共同通訊作者。

研究中，科學家們利用基因工程改造人類T細胞，使其能夠產生一種能夠識別特定糖肽的CAR，這類糖肽在多種癌細胞中表達，但不存在於正常細胞中。研究小組在白血病和胰腺癌小鼠模型中證明了這一新型CAR-T療法的有效性。

Avery Posey也是該研究的第一作者，他說：「這是首個利用患者自身免疫細胞靶向這類癌症特異性糖抗原（Glycoantigens，編者譯）的方法。這將在廣泛的癌症類型中具有巨大的優勢。未來，靶向癌症特異性碳水化合物和癌症蛋白的聯合免疫療法有望為患者帶來極為有效、安全的新治療途徑。」

近期的臨床試驗中，CAR-T細胞療法顯著提高了血癌患者的治療結果，但CAR-T治療實體瘤的全部潛力還未被完全釋放，部分是因為它靶向的分子會同時出現在正常細胞和癌細胞的表面，從而導致嚴重的副作用。事實上，參與該研究的其中一些科學家希望快速找出解決辦法出於非常私人的原因。他們的一名在癌症遺傳學領域作出終身貢獻的同事被診斷為癌症晚期。

參與該研究的Laura Johnson說：「她知道我們的工作，問我們是否有任何有希望的療法能夠幫助她。這真的大大促動了我們。」最終，Johnson和她的團隊鑒定出的癌細胞標誌物是一種蛋白質糖基化的特異性變化，一種細胞表面糖修飾蛋白質的獨特模式。

5E5 mAb and 5E5 CAR Specifically Recognize the Tn-MUC1, but Not the Peptide Alone

隨後，通過與哥本哈根大學和芝加哥大學的研究人員合作，科學家小組開發了新型的CAR-T細胞，表達一種叫5E5的單抗，它能夠特異性識別一種糖修飾，即mucin 1 (MUC1)蛋白上的Tn多糖，這類修飾不存在於正常細胞，但在癌細胞中非常豐富。簡單的說，這是一種靶向癌細胞表面Tn-MUC1（一種新的neoantigen）的新型CAR-T療法。

5E5 CAR T Cell-Treated Mice Exhibited Superior Tumor Rejection and Prolonged Survival against Disseminated Pancreatic Cancer

研究顯示，單抗5E5能夠識別多種類型的癌細胞，包括白血病、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌細胞，但不會識別正常組織。回輸5E5-CAR-T細胞到白血病或胰腺癌小鼠體內降低了腫瘤的生長，提高了生存期。實驗結束時，用5E5-CAR-T療法治療113後，所有的6隻胰腺癌小鼠依然存活。相比之下，到實驗結束時，使用非靶向Tn-MUC1的CAR-T療法治療的小鼠只有三分之一依然存活。

研究人員表示，這是首次發現一種CAR能夠靶向多種不同的實體或液體腫瘤，且對正常細胞沒有明顯的毒性。至於缺點，Johnson稱，這是一種非常新的療法，有很多與腫瘤水平相關的因素可能會限制治療。接下來，需要做更多的工作來驗證這一療法在晚期小鼠模型中的安全性，因為這才能更準確的預測在人體中的安全性；並需要證明這一療法對轉移性癌症的療效，因為這類癌症是癌症相關死亡的主要原因。

如果這些臨床前研究均取得成功，科學家們計劃進一步開發他們的CAR-T細胞療法，在即將進行的臨床試驗中檢測它在多種轉移性癌症類型中的安全性和有效性。遺憾的是，那位女同事已經去世了。

「小車」甜蜜上路

同期，Immunity雜誌還發表了題為「Driving CARs into Sweet Roads: Targeting Glycosylated Antigens in Cancer」的Preview。文章指出，近幾年，靶向CD19的CAR-T療臨床試驗的成功推動了科學界對腫瘤相關抗原的密集探索，包括癌胚抗原（CEA）、diganglioside GD2、mesothelin以及HER2等。這些抗原有望幫助CAR-T應用於實體瘤，其中還包括了MUC-1，它是粘蛋白家族的一種腫瘤相關糖蛋白，也被用作免疫治療的靶標。

文章匯總了一些MUC-1相關的CAR-T研究以及Tn相關的先前成果，並詳細介紹了這項最新的成果。作者們認為，未來應該進一步探索組合療法的效力，即結合5E5-CAR-T療法與免疫檢查點阻斷劑、特定的趨化因子等。

本文部分內容編譯自sciencedaily，原標題「CAR T cell therapy can now target solid tumors: Mouse study」。

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