AMPK信號調控自噬新機制
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研究發現AMPK信號通過磷酸化Beclin1的蘇氨酸388位點從而調控細胞自噬，進一步揭示了自噬的發生髮展的分子機制，為解析細胞自噬奠定了一定的理論基礎。
自噬領域國際學術期刊Autophagy 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所劉知學組的研究論文：AMPK regulates autophagy by phosphorylating BECN1 at Threonine 388。該研究發現AMPK信號通過磷酸化Beclin1的蘇氨酸388位點從而調控細胞自噬，進一步揭示了自噬的發生髮展的分子機制，為解析細胞自噬奠定了一定的理論基礎。
細胞自噬(Autophagy)是依賴溶酶體途徑對胞質蛋白和細胞器進行降解的一種過程，在進化上具有高度保守性，廣泛存在於從酵母、線蟲、果蠅到高等脊椎動物的細胞中。在哺乳動物中，當細胞感受外來刺激和營養信號後，可以通過降解失去功能的細胞器以及失去正常功能的蛋白質等大分子，從而滿足細胞的生理需要，促進體內某些蛋白質的新陳代謝。自噬過程不僅為細胞修復、細胞再生等提供了可循環的原材料，也可以幫助細胞抵禦病原菌入侵和營養匱乏，因此自噬被公認為細胞續命維穩的守護神。然而自噬過程極其複雜，特別是自噬發生時的精細調控機制，探索自噬的營養信號和飢餓信號是如何整合和傳遞到自噬下游的一直是研究熱點之一。
在自噬的起始階段會發生VPS34-VPS15-Beclin1核心複合體的形成，隨著其他自噬相關蛋白如Atg14L（自噬相關蛋白14）等加入該核心複合體，VPS34（Ⅲ型磷脂醯肌醇3-激酶）會逐漸活性化並以PtdIns（磷脂醯肌醇）為底物催化產生對自噬泡延伸具有重大促進作用的PtdIns3 P（磷脂醯肌醇3磷酸）。在自噬不發生時，Beclin1會和Bcl2結合，從而處於靜息狀態。很多營養、生長相關的激酶如mTOR、EGFR等均能針對VPS34-VPS15-Beclin1核心複合體中的核心支架蛋白Beclin1進行磷酸化修飾，以改變該複合體的組成成分的方式來控制VPS34的脂酶活性，進而影響自噬的發生與否。
AMPK是在自噬過程中細胞能量感知和細胞信號調控的一個重要的激酶。文獻報道AMPK通過磷酸化自噬基因Beclin1的絲氨酸93、96位點從而影響VPS34（磷酸肌醇-3-激酶3）的活性，但上述兩個磷酸化修飾對於VPS34-VPS15-Beclin1複合體的構成並未發生改變。博士生張德翼在研究員劉知學的指導下發現，在葡萄糖飢餓狀態下會激活AMPK，導致自噬基因Beclin1的蘇氨酸388位點產生磷酸化，促使自噬基因Beclin1與Bcl2解離，促進Beclin1和VPS34及Atg14L的結合，這些解離和結合的變化導致VPS34表現出極其強大的催化活性，進而產生的大量的PtdIns3 P促使自噬泡以近乎狂飆式的速度生成，極大促進了自噬的發生和發展。通過Beclin1模擬永久磷酸化的突變T388D（蘇氨酸點突變為天冬氨酸）和模擬永久非磷酸化的突變T388A（蘇氨酸點突變為丙氨酸）的相關實驗，也得到了上述同樣的研究結論。
該工作揭示了Beclin1-T388位點在葡萄糖缺失時由AMPK介導的細胞自噬過程中發揮的重要作用，這為進一步探索細胞自噬分子機制，治療因細胞自噬引起的相關疾病、神經退行性疾病等提供了重要理論依據和可行性藥物靶點。
該研究工作得到了上海生科院營養所研究員陳雁的幫助，獲得國家自然科學基金、科技部「973」項目以及中科院等科研基金的支持。
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