2016國際阿爾茨海默病大會熱點：AD預防性研究進程公布

在 7 月 27 日 AAIC 大會中有一場關於 AD 預防性研究的專題：「Prevention Trials in Alzheimer s Disease- Lessons Learned and Movement Forward」，來自哈佛大學、鳳凰城 Banner AD 中心、聖路易斯華盛頓大學的大腕兒們齊聚一堂，台下座無虛席，期盼這幾項世人矚目的大樣本研究透露一些先期結果。下面，來了解一下這幾個「高大上」的一/二級預防研究。

顯性遺傳性阿爾茨海默病試驗單元（DIAN Trials Unit ，DIAN-TU）

由華盛頓大學牽頭，最初為針對 APP、PS1、PS2 突變基因的家族性 AD 的無癥狀攜帶者的觀察性研究。研究對象來自 FAD 家系，由於系常染色體顯性遺傳，這些患者註定會發病。研究最初 2008 年有 NIA 發起，後有美國、英國、澳洲等 11 個研究機構參與。DIAN 第一階段為觀察性研究，其對於上述患者的自然史跟蹤為加深人類對 AD 的理解起到了里程碑式的作用。DIAN-TU 是在此基礎上衍生的臨床干預試驗。自 2012 年起開始在前述攜帶突變基因未發病的患者中使用兩種抗體，羅氏公司的 gantenerumab 和禮來公司的 solanezumab 。也使用 Avid 公司的新型 PET 顯像示蹤劑。

常染色體顯性遺傳 AD 預防啟動項目（Alzheimer s Prevention Initiative Autosomal Dominant Alzheimer s disease Treatment Trial ，API）

由亞利桑那州鳳凰城的 Banner AD 中心發起，最初在一個巨大的早發 AD 哥比亞家系中進行。該家系來源於哥倫比亞 antioquia 省，攜帶罕見 PSEN1 突變，大約在 45 歲出現 AD 癥狀，是目前世界上最大的家族性 AD 家系。與 DIAN-TU 類似，API 將對該家系中未發病的年輕人進行預防性治療，選擇的是 Genentech 公司的 crenezumab。

目前 API 已發展出多個子研究：1）API 常染色體顯性遺傳 AD 試驗，在 200 名 PSEN1 E280A 突變攜帶者中使用 crenezumab。2)API APOE4 試驗, 與 Novartis/Amgen 合作，在 1300 名 60～75 歲的 APOE4 純合子攜帶者中使用 CAD106 主動免疫和 BACE 抑制劑 CNP520。 3) 哥倫比亞 API 註冊研究：登記 AD 家系。4)AD 預防登記研究 Alzheimer s Prevention Registry (APR) (www.endALZnow.org), 是一項基於網路的登記資料庫等。

無癥狀期 AD 患者的抗澱粉樣蛋白治療（Anti-Amyloid Treatment for Asymptomatic AD Study，A4 Trial）

著名的 A4 研究，由 NIA 與禮來公司共同資助，美國 AD 合作研究組織（ADCS）展開。計劃在 1000 名認知正常但 PET Aβ陽性的 65 歲以上人群中使用禮來公司的 solanezumab。最近該研究也衍生出針對 Aβ陰性人群自然史觀察的 LEARN (Longitudinal Evaluation of Amyloid Risk and Neurodegeneration) 研究，並將啟動 BACE 抑制劑為干預的「EARLY 」("A5") 研究。

這些研究的觀察終點除了傳統的痴呆發病率、認知量表變化外，更是集合了目前幾乎所有熱門的生物學標誌物，同時也開展新標誌物尋找的探索工作，同時也融入了電子化認知測評工具（如：Cogstat 等）。

CAP 阿爾茨海默病預防高級合作研究（Cooperation Advances Alzheimer s Disease Prevention Research）

成立於 2011 年，由 Food and Drug Administration (FDA), the National Institute on Aging (NIA), the Alzheimer s Association and F-Prime Biomedical Research Initiative (FBRI) 等斡旋，納入了包括 DIAN-TU、API、A4、TOMMORROW 等在內的 6 項臨床試驗、12 個研究者，旨在整合數據，標化流程，以取長補短，充分體現了 AD 近年的大數據理念。

鑒於 AD 干預時間窗的不斷前移，從痴呆到 MCI 到無癥狀期。該類研究的觀察期相當長，算上入組時間大多在 5 年以上，上述研究的結果預計也將到 2020 年才能揭曉。美國政府早年提出戰略目標，在 2025 年之前戰勝 AD，究竟是夢想還是現實，各位看官還得再耐心等上幾年。

參考文獻：

1. Prevention Trials in Alzheimer s Disease- Lessons Learned and Movement Forward．

2. Stacie Weninger，et al. Fidelity Biosciences Research Initiative, Cambridge, MA, USA Collaboration for Alzheimer s Prevention (CAP) - Advancing the Evaluation of Preclinical Alzheimer Disease Treatments. 2016 AAIC, Toronto, July21～28.

3. Randall Bateman, et al. Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA. The Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit. 2016 AAIC, Toronto, July21～28.

4. Reisa A. Sperling, et al. Center for Alzheimer Research and Treatment, Brigham and Womens Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA Anti-Amyloid Treatment of Asymptomatic AD - A4 and Beyond. 2016 AAIC, Toronto, July21～28.

5. Pierre N, et al. Banner Alzheimer s Institute, Phoenix, AZ, USA. The Alzheimer s Prevention Initiative. 2016 AAIC, Toronto, July21～28.

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