「大神」Carl June深度長文：癌症免疫療法，未來必定光明！

生物探索

編者按

近日，Cell Research雜誌發表了「Cancer Immunotherapy」專刊，邀請了數位領域大牛從多角度對癌症免疫治療進行了回顧和梳理，並對未來的發展方向作了展望。該專刊共包括了6篇重要的綜述。本文中，小編將為大家摘編CAR-T療法大牛、美國賓夕法尼亞大學Carl H June教授的深度好文。

近年來，T細胞免疫療法的發展為癌症治療帶來了新的希望。在這篇題為「Driving gene-engineered T cell immunotherapy of cancer」的綜述中，賓夕法尼亞大學的Carl H June教授和Laura A Johnson系統回顧了過繼T細胞免疫療法的發展歷史，重點介紹了TCR-T和CAR-T療法的研究現狀，以及未來需要克服的瓶頸。

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打開大門的TIL療法

2002年，發表在Science雜誌上題為「Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes」的研究中，美國國家癌症研究所（NCI）Steven Rosenberg的研究小組利用從患者腫瘤中提取出的T細胞（腫瘤浸潤淋巴細胞，TIL），經體外擴增回輸到患者體內後成功治療了轉移性黑色素瘤。

雖然這一成果是激動人心的，但TIL療法卻面臨著一些的挑戰：1）並不是所有的患者都有可切除的腫瘤；2）並不是所有可切除的腫瘤都有淋巴細胞；3）並不是所有淋巴細胞都具有抗腫瘤活性；4）即便是在腫瘤可切除，且含有具有抗腫瘤功能淋巴細胞的情況下，還需要很長時間擴增這類細胞到治療水平，許多患者經不起這樣的等待。

此外，這類療法還需要高成本的設備和經驗豐富的操作者來培養和檢測TIL。因此，即便有50%的客觀緩解率，這類治療策略仍然很大程度上被「閑置」了。

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TCR-T療法帶來的希望

2006，Rosenberg研究小組在Science雜誌上發表了另一項重要成果（論文：Cancer Regression in Patients After Transfer of Genetically Engineered Lymphocytes）：首例成功的TCR工程淋巴細胞臨床試驗。

圖1（來源：Cell Research）

具體來說，研究人員將表達T細胞受體（T-cell receptor，TCR）的「改造版」淋巴細胞通過靜脈注射回輸到患者體內（圖1）。參與試驗的17名轉移性黑色素瘤患者中，有2人出現了抗腫瘤響應。雖然這離治癒還很遙遠，也比TIL療法響應率低，但卻證明了基因工程外周血（peripheral blood）T細胞確實能夠在晚期轉移性癌症中發揮作用。在該部分內容中，作者們圍繞親和力（Affinity）、治療除黑色素瘤外的其它癌症等方面，回顧了近十年TCR-T療法的研究進展（表3）。

表3（來源：Cell Research）

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CAR-T療法「登場」

雖然TCR-T細胞療法確實在某些病例中被證明是有效的，但它也有許多限制性。舉例來說，TCR對腫瘤抗原具有靶向親和力，既能夠識別細胞內抗原，也能夠識別胞外抗原，但這種廣泛的識別依賴於主要組織相容性複合體（MHC）的存在。

區別於TCR-T細胞療法，科學家們開發出的另一種工程T細胞療法——CAR-T——不依賴MHC就能夠高度特異性地靶向腫瘤抗原。【詳細】

CAR（chimeric antigen receptors，即嵌合抗原受體）的概念最初由Zelig Eshhar等科學家在1989年的一篇PANS中提出（論文：Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity.）。該綜述中，作者們首先回顧了CAR結構的更新換代史（圖3）。小編曾在《Nature綜述：如何讓CAR-T療法駛向未來？》一文中詳細介紹過類似內容【詳細】。

圖3：（來源：Cell Research）

隨後，他們介紹了靶向CD19的CAR-T療法對抗血液學惡性腫瘤的「成功故事」、討論了毒副作用細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）、CAR-T療法在實體瘤中的應用、如何限制毒性等內容。

表4：（來源：Cell Research）

目前，在ClinicalTrials.gov網站上共有39個利用CAR-T細胞治療實體瘤的臨床試驗（表4、圖4）。其中，大部分療法是靶向腫瘤相關自體抗原，包括HER2、GD2、cMET、EGFR、MUC1、EphA2、GPC3、CD133 和CD171；少數是靶向非腫瘤抗原（被認為是腫瘤生長和生存必不可少的），如VEGFR、FAP。

圖4：（來源：Cell Research）

4大途徑降低毒性

作者們在文中提出了4種降低CAR-T療法毒性的方法。第一，限制接受治療的持續時間：文中介紹了Carl H June小組開發的靶向間皮素CAR RNA電穿孔T細胞療法（mesothelin-targeting CAR RNA-electroporated T cells therapy）。據悉，CAR RNA在體外產生，通過電穿孔進入患者T細胞。值得注意的是，利用此方法，CAR蛋白只能在細胞表面表達約7天。科學家們正在調查利用這一技術治療表達mesothelin的實體瘤患者，包括胰腺癌、卵巢癌和間皮瘤。

第二，控制給葯途徑：使用局部瘤內CAR-T細胞注射。這背後的理論是，通過該途徑給葯，CAR-T細胞應該會「定位」在腫瘤部位，而不是像使用靜脈注射途徑給葯一樣會通過血液在體內傳播。第三，降低劑量。第四，細胞自殺系統：小編曾在《Nature：要上市了？請讓CAR-T更安全》一文中談到過相關內容【詳細】。這一綜述中，作者們談到了一些其它自殺機制。

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結論

近期，工程T細胞免疫療法發展的同時，癌症免疫療法領域取得了巨大的飛躍，其中以檢查點阻斷抗體的「成績」最為突出。阻斷PD-1、CTLA4的多個抗體在臨床試驗中取得了成功，並已獲批上市，用於治療多種癌症類型。

然而，目前，將基因工程T細胞應用於癌症患者臨床治療仍存在著一些問題。這是一個非常新的領域，研究人員和臨床醫生仍在學習這一治療系統的生物學基礎和應用規則。作者們認為，僅靠靶點的選擇可能不足以預測毒性或療效。其它需要考慮的因素包括基因遞送的方法、體外刺激和培養T細胞的方法、T細胞的亞群等。所有這些細微的差別都能影響治療的結果。

令人高興的是，隨著近期資金的湧入和科學家們對開發免疫療法興趣的增加，我們現在有更多的工具來對抗癌症，不管是單獨使用，還是聯合使用。包括化療、放療在內的傳統療法已被發現能夠對這些新興的免疫療法起到協調增強的作用。文章的最後，作者們表示：有一件事是可以肯定的，癌症免疫療法的未來必定是光明的（One thing is certain, the future of cancer immunotherapy is bright indeed.）。

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小編推薦：

最後，小編向大家推薦Cell Research專刊中的其它5篇免疫療法綜述，以及最新發表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇新綜述。

1# Immune targets and neoantigens for cancer immunotherapy and precision medicine

在這一綜述中，作者們討論了癌症免疫療法的近期進展以及鑒定新免疫靶點和新生抗原（neoantigen）的新策略。

2# Immunotherapy against cancer-related viruses

在這一綜述中，作者們討論了免疫療法治療病毒相關惡性腫瘤的現狀及前景。

3# Dendritic cell-based immunotherapy

在這一綜述中，作者們討論了基於樹突狀細胞的免疫療法——利用樹突狀細胞疫苗增強抗腫瘤免疫力。

4# Innate immune signaling and regulation in cancer immunotherapy

在這一綜述中，作者們討論了如何通過刺激先天性免疫來促進T細胞活化和腫瘤浸潤，強調了激活STING信號通路的重要性。

5# Regulatory T cells in cancer immunotherapy

在這一綜述中，作者們討論了調節性T細胞功能的分子基礎、它們在腫瘤組織中的「行為」以及靶向調節性T細胞的策略。

6 # Dynamic versus static biomarkers in cancer immune checkpoint blockade: unravelling complexity

1月6日，在線發表於Nature Reviews Drug Discovery上的這一綜述中，作者們討論了癌症免疫療法（免疫檢查點阻斷療法）中的靜態和動態生物標誌物。

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