50萬人大數據顯示中國成年糖尿病患者將減壽9年

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採訪甘蔚（牛津大學惠康信託人類遺傳學研究中心博士後）

編輯李娟

世界頂級醫學雜誌JAMA（美國醫學會雜誌）1月17日發表的一項最新研究顯示，與無糖尿病者相比，中國成人糖尿病患者的平均壽命將縮短9年。這主要是由於糖尿病治療控制不當所導致，尤其是在農村地區。

由於良好的血糖控制以及廣泛使用各類如他汀等有效的心血管保護藥物，西方國家糖尿病患者的病情基本都得到較好的控制。而近幾十年來，中國的糖尿病患病率增長了四倍，目前大約有1億多成年人罹患糖尿病，超過世界上任何其他國家的患病人數。由於中國糖尿病患病率的迅速增加是近期才發生的，其對人群死亡率水平的最終影響尚未知曉。來自英國牛津大學和中國醫學科學院及北京大學的科研人員分析了中國人群中糖尿病與死亡率的關係。這項研究基於2004年至2008年期間募集的50萬名來自中國10個地區（5個農村和5個城市）成年人。研究人員進一步收集截止到2014年時調查對象的死亡情況以及詳細的死亡原因。

在基線調查時，有6％的調查對象患有糖尿病（其中一半為以前經醫院診斷的糖尿病，而另一半則是通過研究現場血糖篩查新發現的糖尿病），農村地區的患病率為4％，城市地區為8％。研究人員發現，與無糖尿病的成年人相比，糖尿病患者在隨訪期間死亡的風險增加了一倍，農村地區較城市地區的風險增加更為明顯。糖尿病顯著增加缺血性心臟病、中風、慢性腎病、慢性肝病、感染以及肝癌，胰腺癌和乳癌等各類疾病的死亡風險。在農村地區由於糖尿病治療控制不當所導致的糖尿病急性併發症（如糖尿病性昏迷）的死亡風險是城市地區風險的4倍，而即使是城市地區的風險也大大高於西方國家的水平。

在既往已診斷的糖尿病患者中，雖有超過四分之三的患者使用各類降糖葯，但其平均血糖水平仍顯著超出正常值範圍。此外，只有極少數患者使用心血管保護藥物，尤其是他汀類降脂葯。

該研究作者之一，來自英國牛津大學的Fiona Bragg博士說：「在中國眾多的成年糖尿病患者中，有很大一部分患者的病情並沒有得到很好的管理和控制，這導致了大量本可避免的由各種糖尿病急、慢性併發症所引起的過早死亡，農村地區的情況尤其令人堪憂」。

該項研究估算，與其他情況類似但未患糖尿病的成人相比，如在50歲時罹患糖尿病，其隨後25年（即到75歲時）的累積死亡概率將由38%增加到69%，相當於大約折壽9年的生命（農村地區為10年，城市地區為8年）。城市和鄉村人群糖尿病的發病率與死亡率的差異，源自病人對於糖尿病認知的差異，與此並存的服藥依從率低、病人管理欠佳、醫療資源城鄉差異，以及生活方式如吸煙、飲食結構差異，均是導致農村地區糖尿病死亡率高於城市的原因。

研究隊列中，既往經醫院確診的糖尿病患者的診斷中位年齡為53歲，平均患病周期為6年。研究發現，糖尿病發病越早，過早死亡的風險越高。該文章的作者之一，來自北京大學的李立明教授說，「隨著年輕人糖尿病患病率的增加和成年人口的增長，未來中國每年由糖尿病所致的死亡人數將會持續增加」。該文章的另一主要作者，英國牛津大學的陳錚鳴教授說：「近幾十年來，由於膳食、社會、職業和衛生保健方面的改善，中國成人的總死亡率一直在下降。然而，由於糖尿病所致的死亡風險的顯著增加，這個下降趨勢很可能會減慢甚至停止，除非糖尿病的預防和管理能得到實質性的改善」。

世界衛生組織總幹事陳馮富珍博士在對該研究報告所做的專門述評中指出：「只有發現問題及癥結所在，才能採取有效的對策。此項研究所得出的高質量和精準的風險評估，使我們確信，中國政府將會繼續朝著正確的方向推進醫療改革，其結果將會改善糖尿病的預防與控制」。近十年來，中國對醫療衛生體系進行了重大改革，進一步完善初級醫療衛生保健服務體系，並培養大批基層醫生。

陳錚鳴，牛津大學流行病學教授、China KadoorieBiobank項目英方負責人、首席科學家。

賽先生：就在剛結束的牛津大學納菲爾德人群健康系年度學術會議上，系主任RoryEdwards Collins爵士說：做任何一件事，我們都應首先問為什麼，當我們對此有足夠有力的答案、目的明確時，我們自己、團隊或者機構才能不斷獲得成功。談到CKB這項大規模前瞻性研究，我們首先也要問這個問題，您最初開展該項目的原因或者初衷是什麼？

陳錚鳴：我們希望能夠系統全面地評估影響中國成人各類慢性病的發病規律及致病因素，從而為疾病預防和治療提供精準的科學數據，提高中國人的生命質量。開展這項研究，也正是咱們國內外數代流行病學科研工作者的共有願景的實現過程。

早在上世紀80年代，牛津大學和中國疾病預防控制中心（CDC）、中國醫學科學院等科研單位就展開了一系列緊密合作，不僅取得了一系列有影響的科研成果，而且也建立了非常深刻的友誼和科學的合作機制。在這樣的基礎上，90年代開始，我和我的同事們便有了在中國以及英國人群中開展大規模慢性病前瞻性隊列研究的設想。傳統流行病學研究的設計理念有局限性，體現在研究規模小且往往只針對一個比較具體的科學問題提出假設並加以論證。為改變這一狀況，我們提出了一個大膽的設想：決定募集50萬志願者，收集所有可能和健康相關的各種因素，包括志願者的人口學信息、生活方式、體力活動、飲食習慣，健康狀況，並進行體格檢查，此外還採集生物樣本進行長期存儲，為未來開展更深入而有針對性的研究做儲備。我們還定期對所有受試者的死亡、發病等信息進行追蹤，以獲得動態的最新的健康信息。除此之外，我們每五年會抽取5%的志願者進行再次體檢和訪問調查，不僅可以評估已有的信息，而且可通過最新技術採集更為全面的信息用於研究。這樣的研究設計可以說是一個大而全的研究。一方面可以系統性地研究某個特定疾病的不同危險因素，另外也可以探索某個特定危險因素對各類不同疾病的影響。比如在本研究中我們就糖尿病對不同死亡結局進行了系統性的量化分析。在相當程度上，我們採用的是「非科研假說」性的研究設計，調查樣本大、收集信息全，可以用於創造科學假設，進而展開驗證。

賽先生：在上世紀90年代的流行病學研究領域，國際著名的前瞻性研究規模通常只有數千人（如美國的弗蘭明漢研究）或上萬人，您和同事們定的方案卻是50萬人。在地域遼闊的中國，其執行難度可想而知。請問您和團隊是如何找到支持該項目運行的經費呢？

陳錚鳴：因為當時提出的項目設計理念比較超前，因此經費申請過程歷時近十年，經歷了很多挫折，，但是我們一直沒有放棄。2002年，我們的堅持得到了香港嘉道理（Kadoorie）基金會的認可。該基金會無償提供六年的資助，用於創建研究隊列。經過近二年的準備和預試驗，2004年夏天正式開展了長達四年的現場募集工作，由近200多位全職工作人員參與；2008年，我們完成了512,869名來自中國10個地區（5個農村和5個城市）的30至79歲成年人研究對象募集工作。如果沒有中英團隊攜手努力和志願者們的積极參与，這樣一個項目是不可能順利完成的。

賽先生：我曾經也參與過類似的健康調查的現場工作，極具挑戰性。面對龐大數目的目標人群，您和團隊是如何保證數據質量的？隨後的跟蹤調查工作又是怎麼去執行的？

陳錚鳴：大規模人群調查首先要有非常完善的頂層設計。現場工作面臨的主要挑戰就是如何確保數據的高質量。我們通過一系列的創新措施來為此保駕護航，包括嚴格的人員培訓和上崗機制，標準化的操作流程以及完整的電子信息化數據採集和質量考核系統。目前仍有許多研究採用紙質調查問卷，填寫完後再進行問卷電子化輸入、邏輯驗證與修改、後期質量控制對比等過程，步驟繁複且錯誤率很高。而我們所有的問卷調查都是採用自主開發的無紙化電子問卷錄入，並可全程錄音確保信息源可追溯。整個項目，我們牛津的IT團隊共開發了六十多個軟體系統，用於數據採集、樣本分離、運輸和存儲、物質調配、數據管理和安全傳輸、後期分析以及項目管理等。調研數字化採集和質量控管同步進行大大提高了工作效率和數據質量，確保了研究的順利實施。

陳錚鳴教授在CKB項目北京生物樣本庫

賽先生：目前CKB研究開展已經有十年光景，您能簡要描述它給中國人群健康狀況提供的最新線索嗎？

陳錚鳴：CKB是一個大規模的前瞻性研究，設計的研究周期至少30年。因此我們必須非常有耐心，並嚴謹細緻地把關研究的每個環節。通過十年的沉澱和哺育，慢慢地開始有高質量的科研成果產出。過去兩年來，隨著新技術和方法的應用，我們和國內及國際十多個研究機構展開了廣泛合作，圍繞慢性病的傳統危險因素、生活方式、環境因素以及遺傳易感性等，回答了多個關於中國人群健康狀況的重大科學問題。

2015年我們在《柳葉刀》雜誌發表的研究結果顯示，中國女性吸煙率大幅度下降的同時男性吸煙率則居高不下，且吸煙年齡越來越低。目前每年約有1百萬中國人死於吸煙（絕大部分為男性）。如目前吸煙情況不改變，到2030年每年死於吸煙的人數將增加到2百萬人。由於吸煙，未來中國男女性的期望壽命差異將進一步擴大，這一研究再次強調了控煙相關政策的推行迫在眉睫。

關於中國人的膳食方式，我們發表在《新英格蘭醫學》雜誌的研究結果證實，新鮮水果的攝入對低心血管的發病風險有顯著相關，若國人每人每天食用一份新鮮水果，心血管疾病死亡人數可每年減少五十餘萬。

最近一年，我們先後在JAMA以及PLOS Med等雜誌上發表了三篇有關糖尿病的研究論文。這些研究，揭示在糖尿病管理方面可能存在的問題，比如糖尿病病人的血糖控制效果不容樂觀，同時在併發症防治方面，只有極少數患者使用心血管保護藥物，尤其是他汀類降脂葯。尤其是在農村地區，由各種糖尿病急、慢性併發症所引起的可避免的過早死亡，是西方國家的近10倍。

有關高血壓的研究發現（發表於JAMAInternal Medicine），我國1/3的成人患有高血壓，其中有2/3的人並不知曉自己患上了高血壓。高血壓的治療和控制遠遠低於西方人群。高血壓患者中僅有5%的患者的血壓水平得到了有地效治療，這直接導致了大量心血管疾病的超額死亡風險。

最近幾年，中英研究團隊已投寄和發表了近百篇研究論文，未來的產出會更多更好。近期我們將要陸續發表幾項重要研究結果。例如，通過遺傳學研究方法，來驗證適度飲酒是否對心血管疾病具有保護作用。此外，還有新鮮水果對糖尿病發病及併發症的作用。在基因研究方面，我們的研究準確評估了60多個2型糖尿病基因在中國人群的效應等。受中英合作的牛頓基金的資助，我們近期完成了十萬人的80萬個遺傳多態位點的檢測，這將大大推進慢性病遺傳易感性以及遺傳與環境交互影響等方面的研究。

賽先生：在精準醫學時代，CKB 和它的姊妹項目UK Biobank（英國生物資源庫）將有何作為？

陳錚鳴：UKBiobank 也是牛津大學我所在系的流行病學家發起領導的，在早期實施的過程中，UKBiobank借鑒了CKB許多設計及管理方面的經驗。UK Biobank是針對全球科學家開放的公共資源庫，任何研究人員均可申請。借鑒UKBiobank的資源共享經驗，CKB目前也對全球開放了所有五十萬人的基線調查資料，未來幾年還將逐步追加開放更多的數據，如疾病信息、生化檢測以及遺傳等方面的數據。對中國科學家，數據會有優先免費開放和。在未來幾十年，CKB研究需要全球科學家的通力合作。我們也一直尋求和來自各個領域（包括環境、數學、臨床、衛生經濟等）專家的合作，只有這樣，CKB的價值和影響力才能得到充分體現，並對全人類的健康作出貢獻。

目前全球都在關注精準醫療。精準醫療不能只是臨床的治療問題，它更應該和生活方式、環境等全方位結合。精準醫療第一必須精準，這個精準是個不斷發展和完善的過程；第二，它得是全方位的，要結合環境、生活方式、遺傳等方方面面，必須將疾病的預防、風險預測及個體化的治療等有機的結合。我認為精準醫學是始於大人群研究終於人群個體，因此精準的、全方位的、大規模的前瞻性人群隊列的是根基、是起點。這樣的一個設計使得我們可以覆蓋遺傳層面的信息、表達/代謝層面的檢測指標、健康記錄和環境參數。除了CKB和UKBiobank外，世界各地目前也正在發起這樣的研究。CKB和UKB Biobank的優勢在於早其10年發起，目前已進入了收穫期，因而在精準醫療大數據方面已佔據了有利的位置。

經過十年的努力，CKB已打造成全球性重要的人群隊列研究資源庫，其研究領域也遠遠超出了一個傳統流行病研究的範疇，在以下幾個新的領域也將會有重要作為：

1）多種疾病風險預測和評估以及早期診斷：隨著生物樣本檢測分析技術的發展，尤其是測序技術、質譜技術、影像技術的進步，完成50萬人群的生物樣本信息數據化和分析將大大提高疾病診斷的精度；2）藥物研發策略的轉變：CKB多層數據的整合不僅可以發現新的藥物靶點，而且也可以驗證/預期已有藥物的副作用和治療效果，比如採用基於基因信息的「臨床試驗」（孟德爾隨機化分析）以及表型組分析（PheWAS）；3）醫療系統管理和評估：針對人群健康危險因素的實時監控，能為評估醫療體系的效率提供科學依據，同時也提供改善方向，甚至是措施。

賽先生：就糖尿病而言，該研究得到的數據如何指導公共衛生部門對糖尿病及其併發症的控制？哪些相關措施可以降低糖尿病死亡率？

陳錚鳴：糖尿病併發症主要有心血管疾病如卒中、冠心病，糖尿病腎病，糖尿病眼病等。目前通過控制血糖水平，使用心血管保護藥物，尤其是他汀類降脂葯等可以降低併發症死亡率。

另外，通過疾病管理，尤其是對於糖尿病性昏迷、糖尿病腎病等急性病症的跟蹤隨訪和管理可降低死亡率。推行醫療體制改革，加強病人管理是重中之重，通過行為和膳食干預，科學教育等手段控制並降低糖尿病的發病率。其中，防止糖尿病發病趨勢年輕化是降低糖尿病死亡率的必要途徑之一。