2016年，腫瘤標記物研究有哪些進展？

2016年，這8項腫瘤標誌物科研成果不可忽視！

作者丨Sun

來源丨生物谷

腫瘤標記物是指腫瘤細胞生物化學性質改變及代謝異常導致腫瘤病人的體液、排泄物及組織中出現的數量或者種類顯著改變的物質，其在原發瘤診斷、腫瘤惡性程度診斷、腫瘤發展進程診斷、腫瘤治療效果監控、腫瘤高危人群的篩選及腫瘤複發、預後等的預測方面具有至關重要的作用。小編於此盤點了2016年腫瘤標記物方面的重要研究成果，與大家一起學習討論。

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Cancer Res：雄性特有的前列腺癌診斷治療新標記

最近，來自美國安德森癌症中心的研究人員在國際學術期刊cancer research上發表了一項最新研究進展，他們發現一種雄性特有的表觀遺傳修飾酶在前列腺癌細胞侵襲性方面具有抑制作用。該研究發現這種叫做JARID1D（也叫KDM5D或SMCY）的去甲基酶能夠催化組蛋白H3K4發生去甲基化，抑制與細胞侵襲性有關的相關基因表達，進而在體外或體內抑制前列腺癌細胞的侵襲性。三甲基化H3K4一般可作為基因激活的標記，而在這項研究中研究人員發現JARID1D能夠對靶基因的三甲基化H3K4進行去甲基化，特異性抑制一些與侵襲能力相關的基因，包括MMP1，MMP2，MMP3，MMP7以及Slug。

該研究另外一些研究結果表明，相比於正常的前列腺組織以及原位前列腺腫瘤，JARID1D表達水平在轉移性前列腺腫瘤中會顯著下降，其低水平表達與前列腺癌病人的不良預後存在相關性。總的來說，這項研究首次發現Y染色體上表達的一種表觀遺傳修飾酶能夠作為抗侵襲因子抑制前列腺癌進展，同時也表明JARID1D可能是晚期前列腺癌的一個新診斷標記，對於前列腺癌診斷和治療技術的開發具有一定意義。

dio： 10.1158/0008-5472.CAN-15-0906

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Cell Rep：新生物標記將推動結直腸癌個體化治療

來自北卡羅來納大學的研究人員最近發現一種調節免疫系統應答的關鍵蛋白可能會成為檢測結直腸癌的新生物標記，同時為結直腸癌的治療提供了重要信息。在這項研究中，研究人員發現NLRX1蛋白在多個結直腸癌模型以及人類癌組織樣本中均存在低水平表達的情況。已經有研究發現NLRX1參與免疫系統信號的調節，防止出現過度的炎症性應答。北卡羅來納大學的研究人員認為他們的研究結果還表明該蛋白在抑制結直腸癌生長方面發揮重要作用。

研究人員在結直腸癌的臨床前模型中刪除NLRX1，隨後在APC突變的小鼠模型中檢測了刪除NLRX1的後果，結果表明NLRX1缺失會導致腫瘤生長能力顯著增強，同時驅動腫瘤生長的信號通路也會發生激活。文章作者表示，大約80%的人類結腸癌存在該基因的突變，這種突變會導致結腸癌的自發性生長。除此之外，他們還發現人類結腸癌細胞樣本中NLRX1的表達水平低於正常細胞，同時多個結腸癌樣本公共資料庫的數據也證實NLRX1在結腸癌中表達水平更低。這些結果同時表明在正常情況下NLRX1能夠幫助抑制結直腸癌的發生和發展。

dio：10.1016/j.celrep.2016.02.064

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CCR：血液標記物預測結直腸癌患者能否對抗體藥物產生應答

研究人員最近在腫瘤病人血液中發現一個新的分子標記物，能夠確定哪些已經發生擴散的結直腸癌病人適於接受抗體藥物cetuximab的治療。相關研究結果在線發表在國際學術期刊Clinical Cancer Research上。來自多倫多大學的研究人員在接受cetuximab藥物治療並獲得治療效果的一組病人的血液中發現了血液標記物FCGR2A。該研究以大約十年前的一項國際臨床試驗為基礎而進行。

他們以一組使用過所有治療方法的轉移性結直腸癌病人為研究對象，先前臨床試驗發現cetuximab在攜帶RAS突變的一組腫瘤病人中最為有效。但很顯然該藥物並不會對所有人都起作用，因此研究人員就開始了關於如何更好地找到哪些病人可以從該藥物中獲得治療效果的新研究。通過對先前臨床試驗中存檔的腫瘤組織和正常組織樣本進行分析，研究人員進一步對他們所追尋的目標進行提煉，發現了另外一組可能對該藥物產生應答的病人。研究人員表示：「我們還需要找出其他方式對結直腸癌病人使用的癌症治療藥物進行精準化，同時我們還應當注意，cetuximab這種藥物比較昂貴，並且還會出現副作用。」

doi： 10.1158/1078-0432.CCR-15-0414

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Nat Commun：手術前利用液體活檢標記物檢測前列腺癌侵襲性

近日，來自加拿大多倫多大學的研究人員利用非侵入性液體活檢方法發現了前列腺癌生物標記物，能夠在手術前幫助鑒定侵襲性前列腺癌。該研究耗時四年，收集了大約300名病人的尿液樣本，其中包含了前列腺分泌物，這些病人都進行過直腸指檢（DRE），DRE是確定是否需要進行進一步前列腺檢查的標準臨床檢測方法。

隨後研究人員利用靶向蛋白質組學技術精確定量了病人尿液樣本中的幾百種蛋白，確定液體活檢的明顯特徵。首輪研究共包含了80名病人，定量出大約150種蛋白，隨後研究人員進一步縮小範圍選擇了34種蛋白進行進一步研究。第二輪研究共包含了210名病人。

研究人員通過計算生物學方法，使用質譜獲得的定量數據找到了可以指示侵襲性前列腺癌的液體生物標記物。他們計劃進一步擴大病人樣本數量，驗證他們發現的這些生物標記物是否在前列腺癌領域有更廣泛的臨床應用。

doi：10.1038/ncomms11906

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復旦大學Cell Research揭示新型癌症標記物

來自復旦大學的研究人員報告稱，他們證實IgG半乳糖基化（galactosylation）分布是多種癌症類型中用於癌症篩查的一個有前景的生物標記物。這一研究成果發布在7月1日的Cell Research雜誌上。

在這項新研究中，顧建新教授與同事們一起第一次開展大規模的研究，評估了12種癌症類型與非惡性對照中IgG糖基化的量變。這項研究的主要目的是調查在多種癌症類型中血清IgG糖基化模式是否具有相似的改變，IgG半乳糖基化改變是否可作為癌症篩查的一個泛癌症生物標記物。研究人員利用收集自多家醫院的大量樣本評估了在12種癌症類型中IgG半乳糖基化的分布模式，在兩個獨立的組群中證實IgG半乳糖比值（Gal-ratio）顯示共同的特徵。分析IgG半乳糖比值可以將這12種癌症類型與非癌性對照區分開來。當採用IgG半乳糖比值來區分早期階段癌症與非癌性對照時他們獲得了相似的結果。所有這些結果表明，IgG半乳糖基化的分布有著巨大的潛力作為一種非侵襲性的泛癌症生物標記物，用於早期癌症檢測和癌症篩查。

doi：10.1038/cr.2016.83

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CCR：新研究在CTC中發現與前列腺癌治療抵抗有關的標記物

來自美國杜克癌症研究所的研究人員一直在尋找一種非侵入性方式來檢測血液中循環的前列腺癌細胞，在這一過程中他們發現了一些與腫瘤抵抗激素治療有關的血液標記物。這項研究發表在國際學術期刊Clinical Cancer Research上。該研究報道稱他們利用一種新技術在循環的前列腺腫瘤細胞中發現多個關鍵基因的變化，參與研究的這些病人已經對阿比特龍（一種雄激素拮抗藥）和恩扎魯胺這兩種藥物的治療產生抵抗。恩扎魯胺能夠阻斷雄激素受體，阿比特龍則可以降低睾丸酮水平。這兩種藥物都得到批准用於治療雄激素抵抗性前列腺癌，但是腫瘤仍然會在幾年時間內出現藥物抵抗。

研究人員利用一種基於晶元的比較基因組雜交技術對16名前列腺癌病人血液中的循環腫瘤細胞進行了分析，這些病人處於癌症晚期並出現治療抵抗，該技術能夠幫助確定哪些基因出現了多餘的拷貝，那些基因區域被刪除掉。研究人員對之前報道過的參與癌症進展的基因和對於癌症有重要作用的其他基因進行了著重分析，他們發現多個信號途徑上的基因出現變化，並且這種改變在病人的循環腫瘤細胞中比較常見。研究人員表示，他們現在正在進行評估，將這種方法與更高解析度的DNA突變研究以及RNA轉錄本檢測結合在一起對循環腫瘤細胞進行分析，確定它們與病人疾病進展和治療抵抗的臨床相關性。

dio： 10.1158/1078-0432.CCR-16-1211

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科學家發現可以檢測多種癌症的血液標記物

胰腺癌的早期癥狀相對不明顯，經常導致癌細胞擴散到其他器官之後才被發現。為了改善胰腺癌病人的預後，開發早期胰腺癌檢測方法變得非常重要。為了實現這一目標，來自日本的科學家們在血液中發現了一些蛋白能夠加強對胰腺癌的檢測。結合傳統的生物標記物，能夠實現對早期階段胰腺癌的診斷，這在之前是非常困難的。

為了發現可以用於胰腺癌檢測的生物標記物，研究人員決定對已經報道過在胰腺癌組織中高表達的基因進行分析。隨後他們利用兩種類型的蛋白質組學方法檢測了大量臨床樣本，分析候選基因表達的蛋白在胰腺癌病人和健康人血液中的變化情況。最終在130個候選蛋白中找到23個變化顯著的蛋白質。

研究人員使用質譜技術和定量蛋白組學技術對這些胰腺癌候選標記物進行了證實。為了更加高效地對大量臨床樣本進行分析，他們還開發了一種自動分析系統，對65名健康人和38名早期胰腺癌患者血漿中的候選蛋白進行了比對，發現IGFBP2和IGFBP3這兩種蛋白在早期胰腺癌患者體內存在顯著變化。除此之外，研究人員藉助這兩個生物標記物在15名病人中診斷出12名早期胰腺癌患者，這些病人在用另外一種叫做CA19-9的標記物進行診斷時呈陰性結果。

癌症早發現能夠為實現手術完全治癒癌症提供更好的機會，因此研究人員希望這些診斷標記物的發現能夠幫助提高病人的預後。相關研究結果發表在國際學術期刊PLOS ONE上。

dio： 10.1371/journal.pone.0161009

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Neuro-Oncology：科學家鑒別出惡性腦瘤的新型分子標記

腦膜瘤(Meningiomas)是一種最常見的原發性腦瘤，其包含了十幾個亞型，這些亞型中有些腦膜瘤是良性的，而有些卻具有高侵襲性；桿狀腦膜瘤就是其中一種高度侵襲性的腦膜瘤，其複發率和致死性較高。日前，一項刊登在國際雜誌Neuro-Oncology上的研究報告中，來自布萊根婦女醫院和麻省總醫院的研究人員通過研究在腦癌中鑒別出了特殊的遺傳突變，這些遺傳突變或許就能夠幫助研究者從良性的腦瘤中區分出桿狀腦膜瘤，相關研究為研究者進行後期的臨床治療決策至關重要。

此前研究中，研究人員就通過研究發現，攜帶遺傳性BAP1基因突變的人們往往更易於出現腫瘤易感性綜合征，即患者患多種類型癌症的風險會增加，但原發性腦瘤或許和這種綜合征並無關聯。隨後研究人員對47名桿狀腦膜瘤患者機體的樣本以及另外265份其它亞型和疾病的腦膜瘤樣本進行分析，結果發現，在非桿狀腦膜瘤中沒有一種會出現BAP1基因的缺失；然而，在47名桿狀腦膜瘤患者中有5名患者都出現了BAP1基因的突變或缺失，同時這些患者的預後也較差。在攜帶完整BAP1基因的患者中，患者疾病進展的平均時間為116個月，但對於BAP1突變的患者而言，疾病進展期僅為26個月。

研究者Santagata說道，對桿狀腦膜瘤患者機體中BAP1基因的檢測非常常規而且成本較低，同時這種檢測還能夠改變患者的臨床治療護理過程，當然還能夠避免對那些不需要進行深入治療的患者進行的過度治療；我們希望本文研究工作對於深入剖析桿狀腦膜瘤的發病機制以及開發新型的靶向性療法提供新的思路和希望。

doi：10.1093/neuonc/now235

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