當糖尿病遇上動脈粥樣硬化

知識 02-10

對糖尿病患者而言，心血管疾病是常見且致命的併發症。有研究顯示，糖尿病患者死亡病例中，因心血管疾病死亡比例超過 50%[1]。其中，由動脈粥樣硬化引起的局部缺血、心絞痛、心肌梗死、卒中、心源性猝死，佔據了相當大的比例。

與非糖尿病人群相比，糖尿病人群中動脈粥樣硬化的發生率較高，病情較重，病死率高 [2]。其中糖尿病合并冠心病、心肌梗死、急性腦血管疾病是糖尿病的主要死亡原因。

因此，是否能在降糖同時兼顧心血管疾病的預防，成為了現階段研究的熱點方向。

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SPEAD-A 研究結果：為破解「致命組合」提供新證

多項回顧性研究發現，新型口服降糖藥物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑可能存在抗動脈粥樣硬化的作用 [3,4]，但尚未在高質量的前瞻性臨床試驗中得到證實。

而在 2016 年 1 月，Tomoya Mita 教授團隊發表在 Diabetes Care 雜誌的 SPEAD-A 研究填補了這一空缺。

SPEAD-A 研究是一項為期 104 周、多中心、前瞻性隨機、盲法研究，旨在探討 DPP-4 抑制劑阿格列汀在 2 型糖尿病患者動脈粥樣硬化進展中的作用 [5]。

研究納入 341 名飲食、運動療法或非 DPP-4 抑制劑類降糖葯聯合治療控制不佳的 2 型糖尿病患者（既往沒有心血管疾病史），將其隨機分為阿格列汀治療組（n = 172）和常規治療對照組（n =169）。通過頸動脈超聲檢查觀察到的頸動脈內膜中層厚度（IMT）變化為結局指標。IMT 是糖尿病患者動脈粥樣硬化進展的重要標誌，與心血管事件的發生有很高的相關性。

與傳統治療組相比，阿格列汀顯著減少頸總動脈 IMT 平均值及左右側頸動脈內膜中層厚度最大值（P 分別為 P<0.01; P<0.05; P<0.001）；並且阿格列汀治療後頸總動脈 IMT 的平均值及左右側頸動脈 IMT 最大值的變化顯著大於常規治療（P 值分別為 P = 0.022, P = 0.025, P = 0.013）。

結果表明，對既往無心血管疾病的 2 型糖尿病患者，使用阿格列汀治療與常規治療相比，可有效減緩該類患者動脈粥樣硬化的進展 [6]。

同時，阿格列汀治療組的降糖作用顯著優於常規治療組（P = 0.004），且不增加低血糖的風險。兩組之間心血管疾病、不良事件、嚴重不良事件無差異 [6]。

SPEAD-A 研究結果提示，阿格列汀在有效降糖的同時，能為 2 型糖尿病病人帶來延緩動脈粥樣硬化的額外獲益，為破解糖尿病與動脈粥樣硬化這一致命組合帶來了新的證據。

抗動脈粥樣硬化：只降糖還不夠

值得注意的是，雖然降糖療效顯著，阿格列汀並非單純通過降低血糖來實現抗動脈硬化作用。

SPEAD-A 研究中也特別解釋了這一點：

第一，在阿格列汀治療組中，糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化與頸總動脈 IMT( IMT-CCA) 平均值和右側 IMT-CCA 最大值的變化相關性很小，且與左側 IMT-CCA 最大值的變化不相關。

第二，即使較基線期 HbA1c 的變化經過校正後，與傳統治療組相比較，阿格列汀治療組仍可以減緩頸動脈 IMT 的增厚。

第三，根據較基線期 HbA1c 的變化進行配對檢驗，IMT-CCA 平均值及右側 IMT-CCA 的最大值仍有顯著性差異 [6]。

眾所周知，DPP-4 抑制劑主要是通過選擇性抑制 DPP-4 的活性，阻止 GLP-1 降解失活，增加血清中活性 GLP-1 的水平以及延長 GLP-1 的作用時間來增加其生理作用，從而發揮降糖的作用 [7]。

降糖可以對 IMT 的改善帶來一定的獲益，但這並不是全部的機制。

研究表明，DPP-4 抑制劑是通過獨立於胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）途徑發揮其抗動脈粥樣硬化的作用。研究顯示，除了作用於 GLP-1，DPP-4 抑制劑還可對炎症、免疫和血管功能調節中涉及的多種細胞因子、趨化因子和神經肽發揮調控作用。例如，阿格列汀可以抑制 DPP-4 誘導的平滑肌細胞增殖和巨噬細胞炎症反應，抑制巨噬細胞形成泡沫細胞，同時通過增加基質衍生因子-1（SDF-1α）水平促進內皮祖細胞（EPC）缺血性損傷動員及血管修復，從而降低炎症介質的產生，延緩動脈粥樣硬化的形成 [8,9]。

因此，理論上 DPP-4 抑制劑有可能在改善血糖的同時，通過調節炎症反應，改善內皮功能等多種途徑產生抗動脈粥樣硬化、改善心肌缺血以及改善心臟功能等潛在的心血管保護作用。

小結

SPEAD-A 研究用 IMT 作為研究指標發現阿格列汀對動脈粥樣硬化有預防作用，這為心血管疾病預防相關的研究方向奠定了基礎，那麼更早更長期的使用阿格列汀是否能帶來最終的心血管事件的獲益呢？讓我們期待更多的 RCT 研究帶來答案。

參考文獻：

[1]. Campbell PT, et al. Diabetes Care. 2012 Sep;35(9):1835-44.

[2]. Hiroki Yokoyama, et al. Stroke. 2006;37:2420-2427.

[3]. Barbieri M, et al. Atherosclerosis. 2013 Apr;227(2):349-54.

[4]. Ishikawa S, et al. Am J Cardiol. 2014 Aug 1;114(3):384-8.

[5]. Katakami N, et al. J Atheroscler Thromb. 2013;20(12):893-902.

[6]. Mita T, et al. Diabetes Care. 2016 Jan;39(1):139-48.

[7]. Hollander PA, et al.Postgrad Med. 2010 May;122(3):71-80.

[8]. Lambeir AM, et al. Crit Rev Clin Lab Sci. 2003 Jun;40(3):209-94.