CRISPR關鍵專利判歸張鋒團隊：誰慌了？誰笑了？

雷鋒網AIHealth欄目按：美國時間2017年2月15日，美國專利局判定：CRISPR關鍵專利判歸張鋒團隊，一時間，國內的各大醫療媒體均以「重磅」來傳達這則消息，那麼，一場專利大戰為何會引發世人如此大的關注？為何這場糾紛持久難斷？一紙判決後，行業內又會有什麼變化？此刻，誰慌了？誰又在喝慶祝的香檳酒呢？

雷鋒網IHealth欄目在編譯外媒STAT的相關報道的基礎上，增加了相關背景資料，為你呈現一副矛盾衝突變化、利益糾紛全景圖。

兩者的專利是否有衝突？

周三，美國專利局裁定，CRISPR-Cas9的應用專利權屬於布蘭德研究所，這意味著圍繞這項革命性基因組編輯技術的持久專利大戰暫時告一段落了。

在美國專利審判和上訴委員會（Patent Trial and Appeal Board，簡稱PTAB)的判決中，三位法官判定，「事實上，其中並沒有衝突」。

換句話說，在2014年出授予布蘭德研究所的CRISPR專利與加州大學申請的專利有很大不同。法官們用整整51頁的文件解釋了他們的推理過程，並說道布蘭德研究所已經說服他們「當事人所要申請的專利主題不同。」

1、發現

2012年加州大學的研究者Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier首次在Science雜誌發表論文闡明了Cas9酶可以定向切割離體DNA的特殊位點，同時於當年5月25日聯合提交了專利申請；此時來自布蘭德研究所的張鋒在2013年所發表的一篇論文中闡述了CRISPR–Cas9技術在哺乳動物機體中的應用，同時他們也於2012年12月12日提交了專利的申請。張鋒團隊參與了加快審核專利的計劃，並於2014年4月先行獲得該專利，而加州大學一直沒有獲得這項技術的專利權。

2、爭議

2016年1月，加州大學要求對布蘭德研究所的最早專利以及另外11項專利進行專利干涉，當時專利局接受了加州大學提交的干涉程序的請求，意味著專利局願意考慮對加州大學2012年5月提交的CRISPR-Cas9專利申請進行授權的可能性，但是最終專利局並沒有授權這項專利，聲稱其與2014年授予布蘭德研究所的專利是基本上相同的發明。所以，授予布蘭德研究所的授權可能已經阻礙了加州大學的專利申請。

3、焦點

因此，這個案件很大程度上取決於：是否加州大學對於Doudna 和Charpentier發明的申請與布蘭德研究所就張鋒發明的申請大體上是相同的，後者的發明在2012年12月份的專利申請中有詳細的說明。

布蘭德獲得了13項專利，對於另外的30項專利，或其他專利局已經授予的CRISPR專利，包括授予哈佛的遺傳學家George Church發明專利，加州大學並不打算爭取，主要是因為它們涵蓋了很窄創新領域。張鋒的專利被認為是基礎性的，幾乎包括了CRISPR-Cas9在哺乳動物細胞中的所有用途，有巨大的商業價值。

但是，雙方雖然申請專利的主題不同，但是爭的卻大致相同，那麼，美國專利局需要考量的就是：誰的發明更具有突破性？

誰的發明更具突破性？

昨天的這項裁決意味著，在專利局的眼中，Jennifer Doudna和她的同事所做的CRISPR相關突破性工作並非全面的，反而後來的研究進展更加突出。這與科學界對於這項專利的評判是矛盾的。2015年，Doudna和Emmanuelle Charpentier贏得了生命科學領域的300萬美元的突破獎，獲得50萬美元的Gruber遺傳獎，2017年獲得45萬美元的日本獎。

在判決書中，專利局說道，布蘭德研究所張鋒的成就——創造性地通過CRISPR技術編輯小鼠或人類細胞的方式，不同於Doudna 和Charpentier的發明，「因為細菌中的一個一般性的系統並不能說明CRISPR-Cas9 系統就能應用於更高級的細胞中」。

2012年曾有報道，加州大學的專利申請中，描述了Doudna、Charpentier和她們的團隊構建基於CRISPR的分子以使其能夠在試管中切割DNA的整個過程。加州大學所持有的觀點是：在活的真核細胞中構建這樣的分子編輯DNA，像以張鋒為首的科學家，以及2013年的論文中Harvard』s Church所做的事，明顯是Doudna工作的進一步擴展——儘管Doudna的專長並不是在活細胞中操作。加州大學稱，「在分子遺傳學領域內的普通技術人員」就能完這樣的工作。

換句話說，Doudna發明制定了食譜，張鋒只是擴展應用了它。一個明顯屬於擴展的技術不具備專利資格。如果PTAB的三位法官同意，CRISPR技術擴展應用到真核細胞是很明顯的，沒什麼技術含量的，那麼授予布蘭德研究所的關鍵專利將可能被取消。

13個月後，法官不認同加州大學的觀點。他們在判決中得出這樣的結論：使用CRISPR-Cas9技術同時編輯多個位置處的真核細胞的基因本身就是一個發明，一個具有一般水平的科學家不能做出的發明。因此，張鋒所做的成就可以單獨申請專利，因此專利局授予的布蘭德研究所的CRISPR專利與加州大學待審批的專利申請並不衝突。

如今，一紙判決讓這場爭論塵埃落定了。

雖然，分子生物學家，特別是從事基因分析的科學家，對於到底誰做了哪部分創新有自己的理解，但是專利局的決定很大程度上塑造了後來者對於CRISPR技術先驅者的認定。現在，張鋒將是那個發明了CRISPR的科學家，這項技術徹底革新了未來人類編輯生物組的能力。

誰慌了？誰笑了？

這項判決也對從事CRISPR商業化的生物科技公司產生巨大的影響。特別是當初對於專利的歸屬判斷錯誤的公司，如今不得不重新爭取CRISPR相關的知識產權許可。

比如Caribou生物科技有限公司，取得由Doudna和其同事授權的CRISPR-Cas9技術獨家許可；Basel，一家瑞士公司取得了由維也納大學授予的基本相同的許可，Charpentier曾在那裡工作過，在這場專利戰中，該大學與加州大學站在同一方。

同時，慶祝的香檳酒出現在另外十幾家公司，他們獲得了布蘭德研究所授予的CRISPR專利的非獨家許可，這些公司包括GE醫療保健公司、Monsanto、德國的製藥企業Evotec以及可能是這份專利判決中最大的贏家——位於馬薩諸塞州劍橋的Editas Medicine公司。張鋒是Editas的聯合創始人，公司持有CRISPR專利的獨家許可，這可能是所有技術中利潤最高的部分：張鋒CRISPR-Cas9發明對於疾病的應用。這項技術應用於疾病治療時，只有在Editas點頭之後，其他的公司才能授權布蘭德的專利。

當天，Editas公司股票在交易收盤時上漲了29％。

贏家與輸家的說詞

加州大學在一份聲明中表示，這項專利涵蓋了「所有細胞中CRISPR基因編輯技術的發明和應用」，我們很高興這項技術的繼續向前發展。「但我們堅持認為，證據絕對對我們有利，Doudna/Charpentier團隊是發明這項技術在所有環境下所有細胞中應用的第一團隊」，「布蘭德研究所的專利僅指CRISPR-Cas9系統在特定細胞類型中的應用，在專利上不能與Doudna/Charpentier的發明區分開來。」意思是兩者間有衝突。

加州大學說道，目前正在考慮用法律方式應對，包括可能的上訴，但是其同時說道，任何人想要開發基於CRISPR的人類疾病療法，不僅要有布蘭德的專利授權，還要有加利福尼亞大學專家應該被授予的專利的授權，Doudna 告訴報告者「我們的專利，是CRISPR技術在所有細胞中的應用，包括其在人類細胞中的應用」。

布蘭德在一份聲明中說道，這份判決「確定了布蘭德研究所的專利和應用，和加州大學伯克利分校的申請是不同的主題，並不衝突」。

加州大學將繼續上訴

對於加州大學來說，在商業上或名譽上並不會立即受到影響。同時，加州大學說道，正在考慮上訴。知識產權專家說道，這涉及到巨額利潤，如果該大學不上訴，反倒是不可思議的。

如果CRISPR治療遺傳性疾病，包括治療癌症的用途，達到科學家和生物科技公司預想的那樣，那麼這種基因編輯方法是一個每年盈利幾十億美元的市場。而在農業用途上，則是另一個十億美元的市場。

PTAB由美元聯邦巡迴上訴法院聽審，該法院位於華盛頓。近些年來，PTAB的判決一般都是維持原判。

知識產權專家Sherkow說道，「2016年，聯邦巡迴法院就接到了三次干涉的上訴，這三次至少都得到了部分肯定，這三次判決是否有意義目前並不清楚」。總體來說，自從2012年PTAB成立以來，在接到的155個上訴中，肯定所有問題判決的有120個，駁回或推翻每個問題上的有21個，部分判決的有14個（即支持部分決定，駁回其他）。

當然，上訴會使得法律費用增多。布蘭德研究所的法律費用是由Editas公司支付，至去年夏天為止，花費已經達1500萬美元。加州大學的則由Caribou支付，已經花了500萬美元。從那以後，雙方沒有說過他們花了多少錢。

爭端中的不光彩

這項爭端也有不光彩的地方，去年夏天，一個張鋒實驗室的前同事，投奔加州大學的Doudna求職，表示他可以證明「張鋒實驗室的失敗過程」，並且張鋒讀了Doudna 2012年發表的論文後，才在人類和小鼠基因中成功進行了CRISPR編輯。3月，加州大學稱布蘭德實驗室通過欺騙的手段獲得專利，因為張鋒「隱瞞或歪曲了重要信息」，誘導美國專利商標局認為，張鋒做的比其真正做到的更多。而布蘭德研究所對這一切進行了抗議，PTAB也沒有採取加州大學取的這些證詞。

自去年12月份以來，CRISPR專利大戰的關注者就已經預測到了布蘭德研究所可能會取得勝利。當時，在案件的口頭辯論期間，相比於布蘭德，PTAB的三個判決法官對加州大學的證詞提出了更多懷疑，當時，Sherkow就說，形勢對加州大學很不利。

這場專利大戰引發了兩個機構之間的激烈交火。一年前，布蘭德主席Eric Lander寫過一段CRISPR的歷史，批評者認為其中對於加州大學評價過低，Doudna稱他的文章是「事實上不正確」。

雷鋒網AIHealth了解到，當外媒STAT問美國科學進步協會CEO Rush Holt，這項專利判決是否鞏固了布蘭德研究所的傑出聲譽時，他開玩笑道「Eric會說布蘭德的聲譽從來不需要鞏固」，言下之意是，一直很優秀，從未被超越。