Nature：身高誰做主，這83個罕見基因變異影響顯著

我們都知道，身高是受遺傳因素高度影響的一種性狀。過去的研究已經發現，近700個常見的遺傳變異影響著我們的身高。但是每一個基因突變的影響都很細小，通常僅為1毫米或者更少。即便攜帶其中一些常見變異，身高最多也只會高或者矮1英寸。

現在，國際人類性狀遺傳研究協會（GIANT）招募了711,428名成年人，對他們的基因組信息進行了深入分析，找到了83個與身高有關聯、罕見的遺傳變異。值得注意的是，這些遺傳變異中，有的對身高的影響程度能夠達到2厘米（0.8英寸），是常見遺傳變異對身高影響程度的10倍！

這一大規模研究由波士頓兒童醫院、Broad研究所、倫敦瑪麗女王大學等近280個研究團隊共同完成，相關研究成果發表於《Nature》期刊。

83個罕見、低頻的遺傳變異，顯著影響人類身高

過去對於身高、體型、肥胖等性狀的研究多採用全基因組關聯分析（GWAS）技術，在人類全基因組範圍內找出存在的序列變異。這一方法能夠快速掃描整個基因組，找到與特定性狀相關聯的遺傳變異。

GWAS能夠成功挖掘出常見的基因突變。但是，大多數結果僅僅只決定著1厘米的身高差異，且不能篩選出相對罕見卻影響顯著的遺傳變異。而且，常見的遺傳變異大多並不在編碼蛋白質的DNA區域，相反，它們多見於非編碼區域。這就增加了確定影響基因的難度。

在最新的研究中，波士頓兒童醫院和Broad研究所的遺傳學家Joel Hirschhorn 帶領團隊採用了另一種技術——外顯子晶元（ExomeChip），以克服GWAS存在的缺陷。他們招募了711,428名成年人，利用外顯子晶元技術篩查了他們基因組中近20萬種已知卻罕見的基因變異。

這些已知的遺傳變異被視為一條「捷徑」，便於直接找出與疾病或者某一性狀相關聯的關鍵基因。過去已有的研究中，這20萬種遺傳變異大多並未與身高聯繫在一起。

最終，研究團隊找到了83個罕見的遺傳變異，它們被證實會直接影響蛋白質表達，從而顯著影響人類身高。這其中有51個遺傳變異出現的頻率相對較低，僅僅存在於5%的人類基因組中；另外32種遺傳變異更為罕見，出現的概率僅為0.5%。值得注意的是，有24個基因變異對身高的影響超過1厘米。

蒙特利爾大學醫學院教授、蒙特利爾心臟研究所研究員Guillaume Lettre強調：「這83種基因變異，有些對身高的影響超過2厘米，這種影響力是巨大的。除了身高，它們還影響著骨骼的發育、生長激素的分泌和激活。」

擴大研究規模，預測常見疾病的發生風險

研究人員表示，解析這些遺傳密碼有助於開發遺傳工具，用於預測常見疾病的風險。

在這83個遺傳變異中，研究人員發現了幾個可能與兒童發育缺陷有關的基因，例如STC2基因。攜帶異常序列的STC2基因會失去活性，從而增加個體的身高1-2厘米。Lettre 解釋：「從某種意義上講，評估藥物阻斷STC2基因表達的能力可以判斷其對身高的影響，該基因有望成為治療身高相關疾病的作用靶點。」

他們認為：「這一最新研究的成功得益於我們大規模的樣本量。研究結果意味著，我們採用的遺傳分析方法是可行的。所以，我們可以將其應用於預測常見疾病的發生概率，例如糖尿病、癌症、精神分裂症和心血管疾病。」

這一最新發現意味著，27.4%的身高遺傳性可以由這些低頻、罕見的遺傳變異解釋，但主要的遺傳因素仍由常見變異調控。通過分析更多的基因組信息，Hirschhorn希望他們能夠發現更多的基因突變。據悉，他們最新啟動了一項更大規模的研究，試圖分析近200萬人的遺傳數據。他們相信，更全面的研究有助於我們解析人類發育的分子機理，從而獲得預防、治療常見疾病的新線索。

參考資料：

The Genetics of Human Height

DNA changes that affect human height uncovered

本文系生物探索原創，歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載，須在正文前註明來源生物探索。