抗癌藥物新靶點：細胞垃圾清理系統

通過抑制蛋白酶體—細胞垃圾清理系統，以一種全新的治療方式使癌細胞充滿「垃圾」，從而引起細胞自行毀滅。

失去信號控制而不停複製的癌細胞，其基因組存在多種基因突變，會產生許多功能失調的蛋白。與其他細胞一樣，為了存活，癌細胞也需要信號引導清理自身垃圾。目前，Ray Deshaies實驗室的生物學家、加州理工學院的生物學教授以及霍華德休斯醫學研究所的研究員發現了一種新的方法，通過抑制癌細胞垃圾清理系統，使癌細胞充滿「垃圾」，從而引起細胞的自行毀滅。

這一發現於2月27日刊登在《自然化學生物學》（《Nature Chemical Biology》）網路版。

該蛋白酶體為中空圓柱結構，是清理細胞垃圾的場所。蛋白質通過兩端的小開頭進入蛋白酶體後，被剪斷，然後清除。當細胞產生一個缺陷蛋白時，缺陷蛋白上會被「貼上」由至少四個泛素蛋白組成的標籤，該標籤會「告知」蛋白酶體銷毀這一缺陷蛋白。當缺陷蛋白即將進入蛋白酶體時，蛋白酶體中叫作Rpn11的異肽酶會切下泛素鏈，這一步是很必要的，因為泛素鏈太大，無法進入蛋白酶體。

Deshaies團隊和加州大學聖地亞哥分校的研究員共同開發了一個全新的化合物，該化合物可抑制Rpn11的活動，使蛋白酶體無法完全銷毀缺陷蛋白。大量的缺陷蛋白積累令細胞內部壓力增大，從而導致細胞死亡。

然而，該化合物可影響所有細胞的蛋白酶體。但正常細胞產生的缺陷蛋白遠遠小於癌細胞，所以，某些類型的癌細胞比正常細胞對蛋白酶體抑制劑更加敏感，小劑量藥物對於癌細胞即可致命。

文章的第一作者，生物工程專業博士後Li Jing說道：「當前蛋白酶體靶向的全部抗癌藥物是通過抑制蛋白酶體內的蛋白剪切酶發揮作用，他們都存在相似的缺點，並且隨著時間延長容易喪失效果。我們的研究提供了另一種摧毀蛋白酶體功能的路線，包括那些對現有藥物無響應的細胞。」

實驗室條件下，該化合物已在人類癌細胞中做了試驗。但還需要做更多工作來改善化合物的效能以及通過動物實驗評估其潛在的成藥性。

文章的題目為「Capzimin是一個有效的，具有專屬性的蛋白酶體異肽酶Rpn11抑制劑」（Capzimin is a potent and specific inhibitor of proteasome isopeptidase Rpn11），除了作者Li和Deshaies，其他加州理工學院的共同作者分別為Tanya Yakushi博士後和蛋白質組勘探實驗室主任Sonja Hess。該項研究分別獲得了加州理工學院蓋茨基金、安進生物醫藥公司、國立衛生研究院、戈登和貝蒂·摩爾基金會、貝克曼研究所以及霍華德·休斯醫學研究所的資金支持！

試驗結果來自於一種全新的癌症治療方式：綠色熒光為聚集的缺陷蛋白，這些聚集體在癌細胞堆，可引起細胞死亡。

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