創下里程碑!PD-1抗體成「廣譜抗癌藥」Science論文出爐
生物探索
編者按
上個月,FDA批准PD-1抗體Keytruda成為首款不依據腫瘤來源,而依據生物標誌物進行區分的抗腫瘤療法。本周,《科學》雜誌發表了一篇重要論文,進一步證實了Keytruda作為「廣譜抗癌藥」的實力。
作為革命性癌症免疫療法的關鍵組成部分,PD-1/PD-L1抗體因其驚人的「抗癌業績」受到了極大的關注。
自2014年以來,FDA已經批准PD-1/PD-L1抗體用於治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、默克爾細胞癌以及攜帶微衛星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的實體瘤。
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里程碑!PD-1抗體成首個不區分腫瘤來源的抗癌療法
在這些適應症獲批時,有「兩件事」引起了不小的轟動。一件事是,PD-1抗體Keytruda在去年10月被批准用於非小細胞肺癌一線治療;另一件事是,上個月,FDA批准Keytruda成為首款「廣譜抗癌藥」,用於治療「MSI-H/dMMR亞型」的實體瘤。這是美國FDA首次基於腫瘤生物標誌物而不是腫瘤原始位置批准了一個新葯。
為了驗證Keytruda治療攜帶MSI-H或者dMMR實體瘤患者的有效性和安全性,研究團隊開展了5項臨床試驗,共招募了149名癌症患者,涉及15種腫瘤類型。其中,最常見的癌症是結直腸癌、子宮內膜癌和其它消化道癌症。結果顯示,39.6%的患者達到了完全或部分緩解。78%的患者藥物響應持續了6個月以上。
更讓人振奮的消息是,出現響應的腫瘤類型非常廣,包括了10種癌症。有分析稱,從這個結果看起來,如果確定是MSI-H/dMMR亞型,各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。
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最新論文「登上」Science
6月8日,證實PD-1抗體作為「廣譜抗癌藥」實力的一篇論文最新發表在Science雜誌上(論文題目:Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade)。
此前,在一項概念驗證研究中,科學家們前期的工作曾證實,攜帶MMR缺陷(MMR-deficient)的結直腸癌對PD-1抗體Keytruda更加敏感。在這項新研究中,研究人員擴大了研究範圍,評估了PD-1抗體對12種攜帶MMR缺陷的不同晚期腫瘤(圖1、圖2)的治療效果。
圖1:86名患者涉及的12種腫瘤類型
來源:Science
圖2:Mismatch repair deficiency across 12,019 tumors.Mismatch repair deficient tumors were identified in 24 out of 32 tumor subtypes tested, more often in early stage(defined as stage < IV) disease.
來源:Science
結果顯示,53%的患者(46人)實現了客觀radiographic緩解,21%的患者(18人)達到了完全緩解。77%的患者(66人)疾病得到控制,包括部分緩解、完全緩解以及病情穩定(stable disease)(表1)。
安全性方面,Keytruda治療這些患者的不良反應是可控的,與其它臨床研究中觀察到不良反應的類似。
來源:Science
此外,對響應患者(responding patient )進行功能分析發現,這類患者中,neoantigen特異性(neoantigen-specific)T細胞克隆在體內快速擴增。這類T細胞能夠對在腫瘤上發現的突變neopeptides起作用。
研究人員認為,這些數據支持了一個假說,即,無論癌症的組織起源是什麼,對於MMR缺陷型癌症來說,大量的突變neoantigen會使得它們對免疫檢查點阻斷療法更敏感。
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癌症免疫療法的「關鍵」
這項新研究關於neoantigen的結論讓小編不禁想到了去年發表在Science雜誌上的另一篇論文(題目:Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity toimmune checkpoint blockade)。
這篇論文揭示了原發性肺腺癌中neoantigen的表達與總體存活率之間的關係。同時,研究發現,晚期非小細胞肺癌和黑色素瘤患者對PD-1藥物和CTLA-4藥物的敏感性在neoantigens豐富的腫瘤中會增強。
具體來說,研究人員發現,肺癌腫瘤響應PD-1抗體Keytruda的13名患者中有12人具有超過70種neoantigen,且其中大部分neoantigen在整個腫瘤中都會表達。然而,不響應Keytruda的18名患者中的16人,要麼擁有很少的neoantigen,要麼擁有的neoantigen只在某些腫瘤細胞中表達。研究還發現,黑色素瘤患者中neoantigen的數量與患者對CTLA-4抗體Yervoy的敏感性也有類似的關係。
這些研究表明,neoantigens的表達和識別已成為決定癌症免疫療法臨床療效的主要因素之一。
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參考資料:Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade
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