看看帶泥土味的結核病研究數據是怎麼做出來的

3月24日是世界防治結核病日，結核病是全球十大死因之一，嚴重威脅著人類健康。在控制結核病的征程上，科研人員從未停步，他們用帶著泥土味的研究數據努力書寫中國結核病防治的未來之路。

01、篩查

連續奮戰的81天

「時間都去哪兒了？都在這裡呢。」陽春三月，為準備申報國家「十三五」傳染病重大專項的相關工作，中國醫學科學院病原生物學所研究員高磊和同事們又一次來到河南省中牟縣。這是醫科院病原所牽頭組織的國家「十二五」傳染病科技重大專項「結核分枝桿菌感染的流行病學調查和隊列研究」等科研項目的研究現場之一。

「十二五」期間，醫科院病原所的科研人員深入河南、甘肅、湖南、江蘇、廣東深圳5地現場，與當地相關機構合作開展了迄今全球最大規模的結核潛伏感染流行病學調查，一步一個腳印，初步摸清了我國結核潛伏感染的本底情況，更邁出了我國結核潛伏感染農村社區重點人群干預研究從無到有的重要一步。

在醫科院病原所、河南省傳染病醫院（鄭州市第六人民醫院）和中牟縣衛生防疫站3家單位聯合組成的科研團隊成員心中，兩年前的那個夏天不僅是視頻中的光影記錄，更是最為難忘的記憶。

為了摸清我國結核潛伏感染的本底情況，項目研究人員於2013年7月～9月，在全國結核病疫情高、中、低不同的5個現場，對3萬餘名5周歲以上農村居民和城市農民工開展了問卷調查及體檢篩查，初步摸清了我國結核潛伏感染現狀。並於2015年啟動了以探索適宜老年人群的干預方案為主要目標的結核潛伏感染干預研究。

按照研究計劃，中牟縣的工作需要在3個月內完成2萬名本地農村居民的結核分枝桿菌潛伏感染篩查，篩查體檢項目包括體格檢查、肝腎功能檢查、數字胸片檢查、乙肝/丙肝/HIV等免疫學檢查等。

對中牟縣衛生防疫站來說，承擔國家級重點科研項目是一件史無前例的大事。該縣防疫站站長潘守國說，以前站里承擔的科研項目大多是抽樣調查，要在全縣209個村莊開展涉及2.1萬人的大規模全面篩查，同時還要承擔前期流調項目的隨訪工作。「壓力山大。好在，北京來的專家一直和大家在一起。」

中牟縣是農業大縣。項目實施階段恰逢農忙時節，由於體檢需空腹抽血，項目組決定錯時工作，每天5時下村開展集中體檢。連續81天，當整個縣城還在睡夢中時，防疫站就已燈火通明，一片忙碌。全體工作人員集結下鄉體檢篩查，直到11時才能吃上早飯。連續作戰中，沒有一個人掉隊。防疫站職工白小艷說得實在：「這是一個集體，其他人不歇、你歇，心裡過意不去。」

「站長當司機，每天一早就趕來接我們，然後拉著我們一起去村裡。」項目協調人、河南省傳染病醫院結防辦主任關玲說。項目負責人高磊不僅做研究，現場幹活也是一把好手， 不管是γ干擾素釋放試驗取血後每個試管搖晃10下，還是幫體檢的老人抱孩子，「啥都能幹」。

醫科院病原所科研團隊任務則更重些。他們不僅每天都參加下鄉篩查、隨訪，中午回到防疫站依然不輕鬆。忙完每日質控、資料整理、實驗室檢驗，已是半夜三更。

除河南中牟現場外，病原所項目組還分赴其他4個現場開展工作。課題組研究助理、醫科院病原所李相威在湖南省湘潭市就待了不少日子。湘潭山區交通不便，村民分散在大山裡，常常走一兩個小時才能看到一戶人家。李相威為此把騎摩托的技能重新撿了起來。忙活完一天，大家一床涼席往地上一鋪，就是一夜。「山裡蚊蟲多，好在我不招蚊子，被盯得不算慘。」李相威有些慶幸。

02、干預

視頻錄像確保服藥到口

結核潛伏感染者，一生中有5%～10%會發病，老年人是發病的高風險人群。在結核潛伏感染人群的干預研究中，科研人員針對γ干擾素釋放試驗檢測陽性的結核病發病重點人群，採用世界衛生組織推薦的方案，實施隨機對照研究設計的預防性治療。

經過嚴格培訓的205名村醫直接負責患者的服藥管理。每到服藥日，村醫都會提前電話通知患者到衛生所服藥。患者服藥時，會用項目組發放的手機全程拍攝視頻，服藥前詢問患者有幾片葯，服藥後再詢問一句「咽下去了嗎」，以確保足量服藥。服藥日當天，項目督導人員還要到衛生所換上新的手機內存卡進行質量控制，以便下次拍攝。「每逢服藥日，大家最辛苦。但只有這一關把好了，結果才可靠。」高磊說。

村醫徐霞負責管理21位接受預防性治療的結核潛伏感染者。「結核病打疫苗都不管事，這有啥用。」徐霞說，自己最初對嚴格的服藥管理也感到有點麻煩，心裡想著堅持不了幾天估計就放鬆了，沒想到督導人員每次都按時來，風雨無阻。「我開始覺得沒必要，後來看到項目組人員這麼有熱情，投入這麼多時間和精力，可能這事還真有必要。」

為了加強對可能出現的個別不良反應的監測、處理，項目組對需要特別監護的受試者的肝功能檢測從每月一次增加到每周一次。一位50多歲的男性村民給高磊打來電話，說自己吃藥後「人都要飄起來了」。高磊和鄭州市六院的臨床醫生趕緊開著救護車趕到患者家裡。一量血壓，高壓180毫米汞柱。原來患者忘記了吃降壓藥，加上受涼，導致血壓升高。經過醫生及時治療，患者情況很快穩定。雖然只是虛驚一場，大家依然不敢有絲毫放鬆。老年村民不懂描述癥狀，所以他們的任何訴求都應予以重視。「預防性治療，安全性是第一要務。」高磊說。

03、質控

跟每一個數據的真實性較勁

功夫不負有心人。自2015年以來，項目的階段性成果相繼在《柳葉刀》傳染病子刊、《歐洲呼吸病學雜誌》等國際權威學術期刊發表，受到世界衛生組織及國內外專家的高度關注和肯定，被推選為「十二五」傳染病科技重大專項的代表性成果，參加了去年在京舉行的國家「十二五」科技創新成就展。

「通過這個項目，我們才知道科研工作該怎麼去做。」 中國醫學科學院病原生物學所所長、結核潛伏感染科研項目責任專家金奇教授到各基層現場督導時，常常聽到這樣的感慨。金奇也聽出了話外之音：「這既是對課題組的肯定，也是說我們對研究工作的質量要求有些過於嚴格了。」

「在整個課題實施中，我們把1/3的精力都放在質量控制上，大家跟每一個數據較勁。」高磊說，在研究課題設計之初，質控就被放在了極其重要的位置。除了10萬字的項目實施方案，項目組還撰寫了2萬字的質量控制方案。在內部質控中，整個研究過程共設置了10個質控環節，每個環節專設3人小組進行每天的質量管理和監察。質控小組需要每天抽查各個環節1%的工作量進行複核，並且要實時記錄和反饋發現的問題及整改要求。

為了加強對服藥環節的監督，大家苦尋良策，行車記錄儀、攝像頭都曾列入考慮之列，最終手機拍攝視頻方案勝出。每到服藥日，16個督導組全部出動下村，服藥視頻錄像由專人逐一審看。

為了給研究的規範、嚴謹多一層保護傘，課題組還自我加壓，聘請第三方監理公司進行獨立督查，針對前期的觀察性研究進行外部質控，在重大專項的各項目中首開先河。

簽署知情同意書的調查者、受試者簽字筆跡顏色不同，部分檢查結果沒有及時歸檔，不利於受試者隱私保護……第三方監理公司挑起毛病來毫不留情。還有一次，第三方監理公司指出受試者資料分類不合理。由於辦公室空間有限，課題組人員便在縣防疫站門前的空地上將受試者文件袋一一鋪開，重新按自然村編碼分類，逐一歸檔。時值隆冬，大家整整一周都在院里露天作業，高磊至今記憶猶新。

在大規模隊列研究中，最大的難題就是受試者失訪。為了觀察研究對象的發病情況，課題組對潛伏感染者每年都要進行隨訪體檢。通常情況下，兩年隨訪率超過70%就可以被接受，為了獲得儘可能全面和準確的隨訪數據，課題組提出隨訪率達85%的要求。「維護隊列中，20%的人要挨家挨戶動員找回來。」高磊說，隨訪期間，為了把潛伏感染者找回來參加體檢，田間、地頭、魚塘、大棚、建築工地，大家都沒少去。對於部分外出務工或者探親的人員，研究現場甚至把隨訪體檢點設置到他們比較聚集的城市去。

在以農民工為研究目標人群的深圳現場，由於農民工流動性非常大，除了鼓勵調查對象本人參加隨訪以外，項目承擔單位廣東省深圳市第三人民醫院對能夠聯繫到同伴回來參加隨訪體檢的打工者還給予適當獎勵，但仍然效果不佳。最終深圳現場的隨訪率僅50%左右。「雖然結果不好看，但這就是實際情況，必須實事求是。」高磊說。

為了保證研究質量，項目實行「人盯人、數據對數據」，每個環節都做到極致。「科學研究必須實實在在地做，數據的真實性至關重要。」金奇說，科學研究容不得半點糊弄，有水分的數據會產生誤導，使我們對疾病的認識、後續研究走向的設計跑偏，甚至可能影響國家防控政策實施的效果。

04、收穫

在協作中 共同成長

走進中牟縣衛生計生委大樓專為項目開闢的檔案室，15個大文件櫃被2.1萬份調查對象的資料塞得滿滿當當。「柜子滿滿的，我也收穫滿滿。」從項目立項之初就一直參與其中的研究助理李相威說，蹲點科研雖然辛苦，但現在回頭看看，特別有成就感。

「參與科研項目是一次很好的學習機會。」村醫付柏林則告訴記者，通過參與項目培訓和實戰，自己更了解結核病的臨床癥狀、治療和預防方法，一些新檢驗方法的結果也會看了，這樣在工作中就能更好地幫助患者。

記者在採訪中了解到，潛伏感染科研項目得到中牟縣的大力支持。項目開展需要標準化實驗室，縣財政專門投入1200多萬元，將縣衛生防疫站實驗室進行了全面升級。

「2萬多人每人一次價值不菲的免費體檢，是看得到的直接效益。讓大家了解結核病的危害，提高防控意識是長期的間接效益。」河南省鄭州市中牟縣衛生計生委主任王進興說，結核潛伏感染篩查與干預項目落戶中牟，是縣裡加強傳染病防控的重要抓手，百姓受益最大。通過項目開展，中牟縣傳染病防控在全省縣級市中走在了前列，英國國立衛生研究院等多個國際合作科研項目也相繼落戶中牟。有了好平台也能引來好人才。「過去防疫站想招研究生很困難，現在在人才引進上已經有所改觀。」

金奇說，結核潛伏感染科研項目的順利實施，是國家級團隊頂層設計、基層防控人員紮實實施、多方協力推進的結果，缺一不可。「在重大專項結核病防治領域，每個課題都有自己的故事和不容易，但大家有一個共同心愿，就是借重大專項的寶貴機會，使我國結核病防控能力向前實實在在地邁出一大步！」

結核潛伏感染干預科研就是要先行一步

「結核病的危害正日益凸顯，已經成為威脅人類健康的一大傳染病。」傳染病重大專項結核病領域專家組組長、中國醫學科學院病原生物學研究所所長金奇教授說，在結核病防診治各環節都遭遇瓶頸的當下，傳染病重大專項開展結核潛伏感染干預研究就是希望通過科技創新實現彎道超車，探索一條降低我國結核病發病率的新途徑。「雖然困難不小，但科研必須先行，為策略制定提供科技支撐，這也正是科研的價值所在。」

在壓力中起步

對於結核潛伏感染高危人群開展干預現在已形成共識，越來越多專家開始關注並投入這一領域。但在重大專項結核感染項目立項之初也曾遭遇過壓力。由於結核桿菌潛伏感染群體龐大，預防性治療後仍有再感染風險，預防性用藥存在一定副作用，對於潛伏感染人群是否需要開展預防性治療，學界此前一直有不同意見。

與很多人認為結核病早已悄然遠去的認知相反，我國現在每年仍有約100萬新髮結核病患者，佔全球新發病例的12%，疫情依然嚴峻。中國是結核高負擔國家，現患者人數約500萬，要實現世界衛生組織提出的到2050年徹底消除結核病危害目標，迫切需要新的技術手段和策略來加速發病率下降。

令人憂心的是，與其他傳染病相比，結核病的預防、診斷、治療各環節都有短板。目前，約50%～70%的「菌陰」患者尚無診斷金標準，只能依靠臨床影像學診斷以及診斷性治療；新葯研發乏力，耐葯問題突出；預防也不盡如人意，卡介苗對成人的保護效果不容樂觀。

金奇表示，降低結核病發病率關鍵是關口前移，在疫苗研發還難見曙光之時，預防性治療不能等，有必要開展前瞻性的科研布局。「重大專項是前瞻性的科研項目，科研就是要先行一步，為未來實施具體防控提供經過科學驗證的策略、方法。」

摸清本底 聚焦高危

2000年，我國依據結核菌素皮膚試驗（TST）方法調查估算結核分枝桿菌感染率為44.5%，這意味著全國有近6億人感染結核分枝桿菌。面對這一龐大人群如何干預？業內專家此前對於潛伏感染干預的質疑，很大程度來自於此。

「我們也認為，沒有辦法對6億人全部實施干預。開展科研就是要在研究過程中尋找可行的方法和策略，針對發病的重點人群和高危人群進行有效干預。」金奇說。

2015年，課題組的流調研究成果登上了《柳葉刀》傳染病子刊，雜誌將其作為當期推薦文章並配發了專題評述。研究人員應用γ-干擾素釋放試驗（IGRA）和結核菌素皮膚試驗（TST）兩種方法，平行開展結核分枝桿菌感染檢測，初步獲得我國不同結核病疫情地區研究現場的農村全人群結核分枝桿菌潛伏感染率約為13.8%～19.5%，遠低於既往估算數據。

金奇分析說，數據差異主要是由於技術進步，新檢測方法（IGRA）的出現，有效排除了接種卡介苗帶來的假陽性干擾，使我國結核分枝桿菌潛伏感染的流行情況得以進一步摸清。研究還發現，近一半新發感染者可以轉陰，自我清除是檢測轉陰的可能機制之一，這意味著需要干預的潛伏感染者範圍進一步縮小。需干預人群體量的不斷「縮水」，使針對性干預成為可能。

「中國結核潛伏感染干預是臨床走在科研之前，主要沿用國外經驗和醫生經驗。」項目負責人、醫科院病原所高磊研究員介紹說，目前我國尚未形成系統性的結核潛伏感染預防性干預策略，鑒於亞洲人群藥物代謝較快，國內也有醫生在嘗試1周兩次給葯的短程方案，但還缺乏大型隨機對照研究的驗證，無法為國家策略的制定提供有說服力的數據支持。「重大專項就是希望填補我國結核潛伏感染研究空白，準確界定干預目標人群；探索新的適合國人的干預手段；在保證安全性和有效性的前提下，探索更短程的化療方案。」

新發現堅定探索信心

2014年10月，世界衛生組織發布《結核潛伏感染管理指南》，提出在包括中國在內的結核病發病率低於十萬分之一的130多個中高收入國家和地區，可開展高危人群結核潛伏感染的篩查和預防性治療。推薦對HIV感染者、肺結核密切接觸者、接受抗腫瘤壞死因子治療的患者、透析患者、矽肺患者進行預防性治療。

在此之前，我國已經開始謀劃結核潛伏感染篩查與干預的科研布局，並取得了一系列重要進展。「現在回頭看，這步棋是走對了，也應當走。」金奇說，在這一領域，中國走在了世界前列，而不再是跟隨者。

在位於北京市大興區的病原所一樓大廳，擺放著8台大型的低溫冰箱，裡面存儲著結核潛伏感染人群的生物標本。病原所科研人員同時還在開展潛伏感染的分子標誌物研究，以期探索可預測發病的生物標誌物，更準確地界定潛伏感染髮病高危人群，把握開展預防性治療的最佳時機。

高磊介紹，課題組計劃在前期研究基礎上將進一步瞄準潛伏感染不同高危人群開展干預研究，探索適合國情，安全、可行的的干預方案。金奇說，隨著研究的深入，一些傳統觀念也在不斷顛覆。比如，以前認為新感染後大部分人會形成持續性感染，但研究發現，50%的人可能會自我清除感染，這為干預策略調整和可行性提供了重要參考。「新的研究數據與發現進一步增強了我們進一步開展結核潛伏感染干預研究的信心。」

「在結核潛伏感染領域還有很多科學問題需要探索。」金奇指出，如干預人群的精準界定、衛生經濟學的考量、在藥物保護效果與副作用之間尋找最佳平衡點等。結核潛伏干預離真正實施還有一定距離，時機還不成熟，「但這條科研之路必須要去走，要有布局並持續跟進。」