早期帕金森病患者視幻覺發生率及相關因素的分析

早期帕金森病患者視幻覺發生率及相關因素的分析

朱駿　潘楊　沈柏　張麗

【摘要】目的　研究早期帕金森病(PD)患者視幻覺的發生率以及與PD相關因素的關係。方法　238例Hoehn-Yahr 分期為1～2 期的PD 患者，利用運動障礙協會-統一帕金森病評分量表(MDS-UPDRS)判斷患者是否有視幻覺。記錄患者一般資料與用藥情況，並通過量表系統性評估運動及非運動癥狀。結果　238 例患者中存在視幻覺有35 例，發生率為14.7%。其中11 例(31.4%)為輕度幻覺，24 例(68.6%)為複雜視幻覺。伴有視幻覺的患者多巴胺受體激動劑使用比例更高，並且伴隨PD 家族遺傳史者更多；年齡、起病年齡、病程和運動癥狀與疾病嚴重程度在2 組間差異無統計學意義。非運動癥狀量表(PD-NMS)總分以及消化道、近記憶/注意力、睡眠等部分及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分、帕金森病睡眠量表(PDSS)評分、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)總分以及注意力和抽象思維部分在2 組間差異有統計學意義(P 均＜0.05)；Logistic 回歸分析顯示PD 家族史、使用多巴胺受體激動劑以及睡眠障礙是視幻覺發生的危險因素，良好的注意力則是保護因素。結論　早期PD 患者視幻覺的發生與睡眠、認知功能(注意力)、多巴胺激動劑的使用以及PD 家族史密切相關，其病因和發生機制需要進一步研究。

【關鍵詞】帕金森病；早期；視幻覺；睡眠；注意力

[中圖分類號]　R 742.5

[文獻標識碼]　A

doi：10.3969/j.issn.1003-9198.2016.08.007

基金項目：南京市醫學科技發展重大項目(2KX12037)；南京市2015 年度科技發展計劃項目(201503039)

作者單位：210029 江蘇省南京市，南京醫科大學附屬腦科醫院老年神經科

通訊作者：張麗，Email：njmuzhangli@sina.com

帕金森病(Parkinson.sdiseasePD)是常見的神經變性病，我國＞65歲人群中患者的PD患病率為1.7%[1]。視幻覺(visualhallucinations，VHs)是PD精神障礙中最常見類型之一，影響患者本人和照料者的生活質量，也是增加PD患者死亡率的重要因素[2]。既往的研究多認為VHs形成機制很複雜，可能與年齡、病程、藥物、認知、情緒和睡眠均有相關性。然而關於早期PD患者伴隨的VHs發生情況的研究相對較少。本研究對238例早期PD患者VHs的發生率和相關因素進行調查，現報道如下。

1資料與方法

1.1　對象　選取2012 年9 月至2015 年8 月南京腦科醫院PD 門診和住院的238 例PD 患者，男152 例(63.9%)，女86 例(36.1%)，平均年齡(63.98±9.12)歲，起病年齡(58.97±9.14)歲，病程的中位數為5年。納入標準：(1)患者均符合英國帕金森病協會腦庫的臨床診斷標準[3]。(2)PD 臨床Hoehn-Yahr 分期為1～2 期。排除標準：(1)腦血管疾病、腦炎、外傷等所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；(2)病程＜1 年以及蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分＜20 分者。

1.2　研究方法

1.2.1　一般資料的收集：包括記錄患者一般信息，如年齡、性別、起病年齡、病程、教育程度以及PD 家族史、吸煙史、飲酒史、高血壓病史和糖尿病病史等。

1.2.2　詳細記錄用藥情況：包括用藥種類及左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent doses，LED)。LED 計算方法如下：LED＝左旋多巴標準片×1＋左旋多巴控釋片×0.75＋甲磺酸培高利特片×100＋甲磺酸溴隱亭片×10＋(左旋多巴標準片×1＋左旋多巴控釋片×0.75) ×0.25(同時服用恩他卡朋片)＋甲磺酸-α-二氧麥角隱亭片×1.7＋吡貝地爾緩釋片×1＋鹽酸普拉克索片×100＋鹽酸司來吉蘭片×10[4]。

1.2.3　量表評估：利用運動障礙協會-統一帕金森病評分量表(MDS-UPDRS)[5]第Ⅰ部分第2 個問題「幻覺及精神癥狀」判斷患者是否有VHs。選項0：沒有幻覺；選項1：輕度幻覺或錯覺；選項2：複雜VHs，伴有自知力；選項3：複雜VHs，不伴有自知力；選項4：妄想。回答1、2、3 的患者納入VHs 組，並記錄VHs 出現的時間、內容以及頻率等。UPDRS第Ⅲ部分用於運動癥狀的評分。PD臨床Hoehn-Yahr分級(H-Y分級)：1～2級為早期，3～5級為中晚期[1]，本文所選患者均為1～2期。30項非運動癥狀問卷(NMS-Ｑuest)篩查患者非運動癥狀。採用帕金森病睡眠量表(PDSS)評估睡眠狀況。採用漢密爾頓抑鬱量表(HAMD)(24項版本)評價抑鬱狀況。採用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)(14項版本)評價焦慮癥狀。MoCA評估認知功能，由7個部分組成：視空間與執行、命名、注意力、語言、抽象，延遲回憶、定向力。

1.3　統計學方法　資料採用SPSS 19.0 軟體進行統計學處理，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較採用t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數(四分位數) 表示，組間比較採用非參數Mann-Whitney 檢驗；計數資料組間比較採用卡方檢驗；採用二元Logistic 回歸進行多因素分析，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2結 果

2.1　有VHs 組與無VHs 組患者一般資料比較　共35 例PD 患者存在VHs(14.7%)。其中輕度VHs 為11 例(31.4%)，複雜VHs 為24 例(68.6%)；以人影為主22 例(62.9%)，其次為動物7 例(17.1%)，無生命的物品4 例(11.4%)以及混合的內容2 例(5.7%)；19例患者VHs 出現在光線昏暗時(54.3%)，10 例患者出現在夜晚睡眠時(入睡時或夜間醒來)(28.5%)，3 例患者出現在白天(8.6%)，其餘3 例出現時間不定(8.6%)；VHs 頻次≥1 次/d 8 例(22.9%)，1～5 次/周14 例(40.0%)，＜1 次/周13 例(37.1%)；VHs 持續數秒者25 例(71.4%)；數分鐘者9 例(25.7%)；數小時者僅1 例(2.9%)。2 組間年齡、病程、運動癥狀及疾病嚴重程度等差異無統計學意義(P 均＞0.05)，而伴有VHs 的患者，有PD 家族史者更多(P=0.021)。見表1。

2.2　2 組患者用藥情況的比較　記錄PD 患者用藥情況，2 組比較發現，有VHs 組患者有更高的多巴胺激動劑使用率(P＜0.01)，而左旋多巴、單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑、兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑、安坦和金剛烷胺的使用率以及LED 劑量差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.3　2 組患者之間非運動癥狀的比較　伴有VHs 的患者，總體NMS 得分較高，主要是在消化道、近記憶/注意力減退、睡眠等方面。HAMD 量表顯示2 組患者間整體的抑鬱水平無明顯的差異，HAMA 量表提示伴VHs 者焦慮情緒更重。PDSS 量表比較提示伴有VHs的患者睡眠質量較差。伴VHs 患者MoCA 總分低於無VHs 組患者，尤其是在注意力和抽象思維方面。見表3。

2.4　Logistic 回歸分析　將有無VHs 作為因變數，上述比較有差異性的變數包括：PD 家族史，是否使用激動劑，NMS-消化道癥狀，NMS-近記憶/注意力減退，NMS-睡眠障礙，NMS-綜合的癥狀，HAMA，PDSS，MoCA-注意力，MoCA-抽象思維作為自變數，經過Logistic 回歸分析得出VHs 的危險因素包括：PD 家族史、使用多巴胺激動劑以及NMS-睡眠障礙；保護性因素：MoCA-注意力。見表4。

3討 論

VHs 作為PD 患者一種較為常見的非運動性癥狀，研究表明PD 患者VHs 的發生率為22%～38%[6-7]，儘管VHs 多被認為是在晚期PD 患者更多見，也有研究證實小部分早期的PD 患者也可以發生VHs[8]。本研究中，早期PD 患者VHs 發生率為14.7%。Letterio等[9]的研究中，12月及24月VHs發生率分別為5.2%和7.7%，低於本研究的結果。可能與本研究入組患者病程相對較長有關(5.0年比3.4年)，此外VHs診斷方法的不同以及人種的差異也是可能的重要原因。本研究中，VHs的內容，出現時間以及頻率均與既往基於總體PD人群的研究無明顯的差異[6-10]，說明PD的嚴重程度與VHs發生形式可能沒有相關性。

PD 患者的VHs 與藥物的關係是一個長期討論的問題。本研究結果提示多巴胺激動劑的使用是早期PD 患者VHs 的危險因素。薈萃分析提示早期PD 患者激動劑較左旋多巴和安慰劑對比更容易引起幻覺[11]。Letterio 等[9]僅納入早期PD 患者的研究同樣提示多巴胺激動劑是精神癥狀獨立的危險因素。藥物引起VHs 的機制並不清楚，長期使用多巴胺激動劑可以使中腦邊緣的多巴胺D3、D4 受體敏感性增加[12]；藥物的慢性刺激使黑質紋狀體通路的多巴胺受體過度敏感化，影響邊緣系統的負責分配情感及享樂的功能而導致感覺傳入的異常，從而產生對外部感官世界的張冠李戴，從而形成幻覺[13]。

本研究觀察了PD 患者的年齡、病程、運動癥狀，這些因素均非VHs 獨立的危險因素。既往有關年齡、病程、病情嚴重程度與VHs 的相關性研究結果尚存在爭議。多因素回歸分析提示只有病程才是VHs 獨立的危險因素，而非年齡和起病年齡[6，14] 。病程與VHs的相關性可能與病理改變路易小體在腦內受累範圍的逐漸擴大有關。既往有研究提示VHs 與運動癥狀及嚴重程度有明顯的相關性[15]，此外Gibson 等[16]認為疾病的嚴重程度是明確的VHs 出現的獨立因素。本研究中未發現VHs 與病程，運動癥狀及疾病嚴重程度之間存在相關性，可能與本研究僅納入了早期的PD患者，其病程相對較短、運動癥狀較輕有關。Letterio等[9]的研究表明早期PD患者中睡眠障礙為精神癥狀重要的影響因素，本研究同樣提示早期PD患者睡眠障礙是VHs危險預測因素。Goetz等[17]的研究證實伴有VHs的患者存在較嚴重的生動夢境/噩夢，而睡眠的片段化無明顯的差異。Comella等[18]應用多導睡眠儀的研究表明，存在幻覺的PD病人睡眠效率顯著降低，總快動眼睡眠(REM)時間減少，REM百分比減少。有研究表明RBD是PD患者VHs發生的重要危險因素，並認為PD患者生動的夢境體驗伴隨著病情發展可逐漸演化成VHs、妄想、譫妄等精神癥狀[19]。睡眠障礙和VHs形成的相關機制，可能與腦幹的病變導致傳入丘腦外側膝狀體膽鹼能與5-HT的平衡被打破，影響了覺醒與視覺傳入功能有關[20]。

本研究發現良好的注意力是VHs 的保護性因素。既往橫斷面研究表明亦提示伴有VHs 的PD 患者在視覺記憶、執行能力、注意力、視空間及視覺感知能力均較不伴有VHS 的患者差。在PD 早期患者中，簡易智能精神狀態檢查量表評分較低的人群在病程發展至後期更容易出現幻覺。縱向研究表明，內側顳葉萎縮以及廣泛的病理沉積可能是引起VHs 與認知障礙的重要機制[21]。關於PD 患者認知與VHs 的研究提出了「自上而下」(Bottom-up)和「自下而上」(top-down)2條通路的假說，並認為VHs 是一種視覺和注意/執行能力共同受損的表現[22]。

本研究發現PD 家族史是PD 早期患者發生VHs重要的危險因素，說明基因與VHs 可能關係密切。既往的研究表明，載脂蛋白E(ApoE)ε4 等位基因被認為是PD 患者產生藥物相關VHs 的一個高危因素[23]。

此外，屍檢的結果提示tau-H1H1 基因型與PD 相關幻覺關聯密切。比較伴或不伴幻覺的PD 患者多巴胺受體基因和多巴胺轉運蛋白基因頻率或分布結果尚不一致[24]。膽囊收縮素及膽囊收縮素A 受體基因與VHs有關聯，提示該系統可能影響PD 患者幻覺的發展[25] 。將來對新發PD 患者應該開展前瞻性的隨訪研究，將有利於進一步澄清這些基因與早期PD 患者VHs 的關係。VHs 在早期PD 患者即可出現，應得到臨床醫師的重視。

[參考文獻]略

來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《實用老年醫學》2016年8月第30卷第8期，轉載請標明出處！

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