阿爾茨海默症藥物研發：由結構帶來的啟迪

一位孤獨的阿爾茨海默症患者，圖片來自NYT, By Todd Heisler

編者按：

2016年11月，美國製藥巨頭禮來宣布其耗費巨資研發的抗阿爾茨海默症藥物solanezumab研發失敗，市場對此反應強烈，禮來公司股價隨即大跌14%。在阿爾茨海默症藥物研發上，並非只有禮來公司折戟沉沙，很多製藥公司都嘗到了失敗的苦頭，但他們愈挫愈勇、矢志不渝。Solanezumab是針對b-澱粉樣蛋白肽（A-b）可溶單體分子中間區域的抗體，該蛋白對神經有毒性，大量聚合會引起神經元的死亡。最近，一組由中外學者組成的科研小組發現，體內A-b澱粉樣纖維聚合物的結構複雜多樣，這為不同類型的阿爾茨海默症的藥物研發及針對不同類型的A-b聚合物結構設計的抑制劑，提供了新思路。「知識分子」特邀這篇論文的共同作者，為這項研究進行解讀。

撰文 | 陸珺霞（上海科技大學助理教授）

責編 | 葉水送

阿爾茨海默症又名老年痴呆症。目前，中國已經成為老年痴呆症病患者最多的國家，然而只有大約21%的病人真正前去就醫。老年痴呆症目前無法治癒，患者卻需要長久的醫療保障，所以我們急需更加有效的診斷和治療方法。

患有老年痴呆症的病人首先會表現出認知能力的逐漸尚失，最終死亡。從組織病理來看，該疾病一個重要的特徵是獲得該病病人的大腦中有大量b-澱粉樣蛋白肽（A-b）的產生，並聚合成纖維狀沉積。

假設阿爾茨海默症澱粉樣蛋白的大量聚合會引起大腦神經元的死亡，這種蛋白纖維具有神經毒性。更多的研究發現，A-b在體外可以自聚形成多種結構的纖維，那麼這種多樣的結構和阿爾茨海默症又是什麼關係呢？在以往的A-b纖維結構研究中，A-b纖維都是在體外自發聚合產生的，其結構並不一定能代表病人腦內澱粉樣蛋白聚合物的結構，那麼在病人的大腦中A-b纖維的結構又是怎樣的呢？

為了回答這些問題， 美國國立衛生研究院的Robert Tycko及同事摸索出了一套從捐獻的病人腦組織中提取澱粉樣蛋白聚合物的方法。他們發現可以再由病人腦組織樣本提取的澱粉樣蛋白聚合物為種子進行體外擴增，製備更多可以用來固體核磁共振（ssNMR）結構分析的澱粉樣蛋白纖維。

最近，Nature雜誌上報道了來至Robert Tycko研究組，由強偉為第一作者（現就職於紐約州立大學Binghamton分校）的一篇文章，用這種方法研究了18位患者共計37份腦組織樣本的A-b纖維。這些患者包括患有典型阿爾茨海默症( t-AD )和兩種罕見的亞型: 快速進展型阿爾茨海默症（r-AD）和造成視覺處理障礙的後皮層萎縮型阿爾茨海默症（PCA-AD）。文章試圖通過核磁譜圖判斷這些不同類型的阿爾茨海默症病人腦內是否具有不同構象的澱粉樣蛋白纖維，尋找不同構象的澱粉樣蛋白纖維和不同類型的阿爾茨海默症的關係。由於體內的A-b肽有不同的長度，最多的含40個氨基酸殘基的A-b40和含42個氨基酸殘基的A-b42，這篇文章也分別對這兩個多肽澱粉樣蛋白纖維進行了研究。

作者發現，對於A-b40，在t-AD和PCA-AD的樣本中，一種特異的纖維結構都佔主導，並且從化學位移上判斷，這一結構和該組曾經報道過的另外一位病人的A-b40纖維結構一致。而r-AD的樣本則呈現了多樣不同的A-b40纖維結構。對於這些不同類型的老年痴呆症，A-b42的澱粉樣蛋白纖維結構具有更加的多樣性，缺乏統一的結構。

雖然這篇文章並沒有解析出新的澱粉樣纖維的結構，但文章結果告訴我們體內阿爾茨海默症澱粉樣蛋白纖維結構是多樣的，不同臨床亞型的阿爾茨海默症的腦組織中的蛋白纖維結構是可以不同的，某些類型的阿爾茨海默症澱粉樣纖維結構卻是一致的。這些結構也完全不同於實驗室內自發聚合形成的A-b纖維結構。

A-b蛋白可以聚合形成分子量巨大的蛋白纖維，也可以形成分子量較小的寡聚體結構。雖然各種聚合物結構各異，大小不一，但不論哪種A-b最具毒性，藥物設計的一個關鍵應該是減少A-b肽的產生或抑制其聚合。在2016年底，美國製藥巨頭禮來（Eli Lily &Co.）宣布放棄其對治療輕度阿爾茨海默症藥物solanezumab的進一步研究。Solanezumab是針對A-b蛋白可溶單體分子中間區域的抗體。對於這一工作的停止，不同的人有不同的認識。許多人認為這是對阿爾茨海默症澱粉樣蛋白假設的否定。除了澱粉樣蛋白假設外，還有其它阿爾茨海默症致病機理的假設，比如神經炎症、tau蛋白的過度磷酸化或者葡萄糖代謝降低等。但必須指出是到目前為止，針對抑制A-b蛋白的藥物開發，還有8個處於FDA III期（phase 3）的試驗藥物，其中一個藥物成功的希望還很大。

以上介紹的工作表明體內A-b澱粉樣纖維聚合物的結構是複雜多樣的，這也給藥物的設計帶來了難度。或許我們應該針對不同類型的阿爾茨海默症及不同類型的A-b聚合物結構設計不同的抑制劑或藥物。針對阿爾茨海默症所開發的某些藥物的失敗或許正是因為我們忽視了其結構的多樣性。

更多閱讀

Qiang et al. Structural variation in amyloid-β fibrils from Alzheimer s disease clinical subtypes.

製版編輯：葉水送|

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