EPFL的科學家們已經通過抑制兩個調節腫瘤血管生長的蛋白成功地提高了腫瘤免疫治療的療效。

腫瘤免疫治療旨在恢復病人免疫系統中T細胞識別和攻擊癌細胞的能力。但是腫瘤可以使用幾種策略反擊免疫攻擊，使免疫治療只對一部分病人有效。如它們可以產生血管阻止T細胞到達腫瘤部位。EPFL的科學家目前通過對腫瘤血管進行重編程成功的提高了幾種腫瘤的免疫治療療效。相關研究成果是最近一期Science Translational Medicine雜誌上的封面文章。

讓腫瘤飢餓

腫瘤血管對於生長的腫瘤細胞供氧及營養物質至關重要。EPFL的Michele De Palma實驗室聚焦於兩個叫做VEGFA和ANGPT2的蛋白質，它們由腫瘤產生，可以刺激新血管的生長。抑制VEGFA和ANGPT2的活性可能可以抑制血管生長，限制腫瘤的氧氣和營養物質供給，從而讓腫瘤飢餓。

為了抑制VEGFA和ANGPT2，EPFL科學家使用了一種叫做A2V的抗體，他們在實驗性乳腺癌、胰腺癌和黑素瘤模型中檢測了A2V。他們發現A2V具有明顯的療效，但是單獨抑制VEGFA或者ANGPT2的抗體卻沒有效果。重要的是，A2V還可以抑制腫瘤轉移。

A2V重編程腫瘤血管

在VEGFA和ANGPT2的影響下，腫瘤血管也會獲得恰當的可以阻止T細胞入侵的結構，從而限制免疫治療療效。A2V可以導致多種腫瘤血管退化，但是也有一些血管在治療後持續存在。

「一個有趣的發現就是A2V不僅使腫瘤血管退化，還可以逆轉血管的結構，使它們趨於正常化，使抗腫瘤T細胞更容易穿過。」De Palma說道。事實上，A2V促進了激活的T細胞從血管中泄露出去進入腫瘤組織，這個過程對於啟動抗腫瘤免疫反應至關重要。

A2V幫助檢驗點抑制劑

腫瘤還可以逃逸免疫細胞（如T細胞）的監視和殺傷。腫瘤通過表達一些叫做免疫檢驗點配體的蛋白完成這個過程，其中之一就是PD-L1，它可以結合T細胞表面的PD-1，阻止T細胞攻擊癌細胞。克服這個過程的方法之一就是使用免疫檢驗點抑制劑，這些抑制劑通常是可以找到並結合腫瘤表面免疫檢驗點蛋白的抗體，從而讓這些癌細胞暴露在免疫系統的攻擊下。

EPFL研究人員發現A2V治療後導致的T細胞在腫瘤血管周圍的富集也會產生防禦反應：血管開始在T細胞攻擊過程中產生PD-L1。然而研究人員發現通過抑制PD-1受體可以克服這個缺點。事實上，抗PD-1抗體可以進一步提高A2V的抗癌療效。

「這些數據提醒我們抗腫瘤治療的防禦機制往往超出我們的想像。儘管A2V可以使腫瘤血管正常化並促進激活T細胞的入侵，但是抗腫瘤T細胞的活性在它們進入腫瘤微環境後被迅速抑制了。」De Palma說道。（www.bioeg.cn）

這項研究對於腫瘤免疫治療影響重大。「我們的工作表明一些抗血管生成藥物對腫瘤的影響遠超我們之前的認知。除了可以靶向血管之外，它們也可以幫助啟動抗腫瘤免疫反應，這可以用於增強免疫檢驗點抑制劑的療效。」

來源：生物谷

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