《自然》重磅：斯坦福科學家首次在人臍帶血中發現改善大腦衰老的蛋白！｜奇點猛科技

一覺醒來，「換血逆轉衰老」又雙叒叕有新劇情了！《自然》雜誌上今天刊登了斯坦福大學研究人員的新研究，他們首次證明，人類的臍帶血中含有一種TIMP2蛋白，能改善衰老小鼠腦功能，加強記憶能力和學習能力[1]！《自然》和《科學》兩大權威雜誌同時對這一研究做了報道。

研究的通訊作者是Tony Wyss-Coray教授，這個名字一直關注我們的朋友應該會有印象，2014年，他帶領團隊在《自然 醫學》雜誌上發表文章：將年輕小鼠的血液注射到年老小鼠的血管中，可以改善年老小鼠的記憶力和學習能力[2]。而美國的創業公司Ambrosia在2016年啟動的全球首個「換血臨床試驗」也正是受到了這個研究的啟發。（全球首個輸血治療衰老臨床試驗進行中，矽谷大神彼得·蒂爾充滿期待丨奇點猛科技）

Tony Wyss-Coray教授

然而沒過幾個月，就有科學家跳出來，甩了一記反轉的劇情給大家。來自加州伯克利大學的Irina Conboy教授在《自然 通訊》雜誌上發表研究，公開反對了換血逆轉衰老這個有點「玄幻」的概念。在她的研究中，進行了血液交換的老小鼠沒能變年輕，而年輕小鼠卻變老了[3]！

所以這次Wyss-Coray教授再發文，是不是又要反轉一發了？在2014年發表研究後，Wyss-Coray教授也迅速意識到了他們研究的重要性，因此他也成立了一家公司，Alkahest，與斯坦福大學聯合開展了一項臨床試驗，意欲研究年輕人（30歲以下）的血液是否可以治療輕度到中度的阿爾茨海默氏病（臨床註冊號NCT02256306）。

通過這個臨床實驗，他和他的同事，也是新研究的第一作者，Joseph Castellano博士收集到了一些新生嬰兒的臍帶血，沒想到，竟然先在衰老小鼠中看到了令他們驚喜的結果。像人類一樣，年老的小鼠在日常行為上也會遇到一些障礙，例如，它們會停止搭窩、會變得「健忘」，需要比以往長很多的時間來記住逃離迷宮的路線等等。

Joseph Castellano博士

研究人員在實驗中選擇的老年小鼠在12-14月齡，大約相當於人類的50-60歲，研究中使用的小鼠都是有免疫缺陷的，因此它們不會對人類嬰兒的臍帶血產生排斥反應。研究人員給這些小鼠以及其他年輕小鼠每4天靜脈注射一次嬰兒臍帶血血漿部分，一共注射2周。

結果顯示，與記憶鞏固有關的一些「立早基因（immediate early gene）」[4]被再激活，表達量出現了明顯上調。值得注意的是，只有年老的小鼠才有這樣的現象，年輕小鼠中沒有任何改變。研究人員發現，新生兒的臍帶血血漿並沒有使海馬體神經元再生，這可能是由於老年小鼠大腦中的神經幹細胞已經被「耗盡」了。

注射臍帶血（紅）和空白對照（白）小鼠立早基因表達量的對比

除了基因層面，在行為能力上，老年小鼠也有了「進步」。在迷宮測試中，接受了血漿注射的老年小鼠找到出口並記住這一路線用的時間明顯短於空白對照組小鼠。對此，Castellano博士說：「一開始這些老年小鼠的表現並不令人滿意，它們需要花很長的時間來尋找迷宮的正確出口，然後通過重複去記住它，而有些小鼠甚至重複了幾次後依然記不住，不能縮短尋找出口的時間。但是我們發現，注射了臍帶血血漿的小鼠，無論是速度還是正確率都有很大的改善。」[5]

注射臍帶血血漿的小鼠（紅色圓圈）和空白對照組小鼠（黑色圓圈）迷宮實驗中幾次找到正確出口所需的時間

除了迷宮，研究人員還進行了條件性恐懼實驗（fear-conditioning testing）。他們引導小鼠進入一個小房間內，然後輕輕地電擊它們，重複的實驗會給小鼠帶來「恐懼記憶」。普通的老年小鼠因為「健忘」，每次進入房間都會被電擊所驚嚇，而注射了臍帶血血漿的小鼠因為能順利形成「恐懼記憶」，所以每次進入房間受到電擊時都會「有所準備」，表現得更加「淡定」。

在確定了臍帶血確實有「逆轉大腦衰老癥狀」的作用後，研究人員對不同年齡組的人類和小鼠血液中的蛋白成分做了對比，發現了幾個存在較大差異的蛋白。接下來，研究人員逐一的對每個蛋白單獨進行了注射，檢查小鼠基因表達的水平和行為的改善，最終確定了TIMP2蛋白可能是這一切改善的「唯一源頭」。他們發現，去除TIMP2後的臍帶血血漿不再能改善老年小鼠的大腦功能，而如果阻斷年輕小鼠TIMP2的表達則會損傷年輕小鼠的記憶能力。

注射臍帶血的小鼠（紅色圓圈）、注射缺少TIMP2蛋白的臍帶血的小鼠（橘色方塊）和空白對照組小鼠（黑色三角）在迷宮實驗中的表現

可惜的是，研究人員在這次的實驗中未能找到TIMP2發揮作用的機制。但Wyss-Coray教授給出了自己的猜想，他認為TIMP2可能是一種重要的調節因子，參與和細胞、血管生長有關的基因表達的調節，並且增加它的水平可能會同時影響多種途徑，他們接下來的研究將重點解決這個「疑惑」。

對於這個新研究，以色列魏茨曼科學研究所的神經免疫學家Michal Schwartz說：「我認為這是一個『漂亮』的研究。」 Schwartz研究員特別關注到的是在這個研究中，Wyss-Coray教授等人沒有直接把臍帶血注射入大腦中，但依然能產生良好的效果，她認為TIMP2可能是通過改變免疫系統功能或是代謝這樣的方式間接影響了大腦[6]。

哈佛大學的研究員Lee Rubin也有同樣的想法。他曾經發現血液中的GDF11蛋白可以作為一種抗衰老因子，刺激大腦中新血管和神經幹細胞的增加，而GDF11也同樣不會進入大腦，他認為兩者在作用機制上可能有一些相似的地方。

Lee Rubin研究員

目前，斯坦福大學已經申請了關於使用TIMP2治療老齡化相關疾病的專利，Wyss-Coray教授也計劃讓他的公司，Alkahest拿到專利授權，開發相關藥物。另一方面，Alkahest和斯坦福大學聯合開展的治療阿爾茨海默氏病的臨床實驗也已經在1月份結束了，Alkahest的首席執行官Karoly Nikolich表示，臨床結果將在11月公開[7]。

Wyss-Coray教授也提醒，目前有些機構已經開始提供血液注射逆轉衰老的服務，但這些研究還都不成熟，需要更長的時間去驗證，但無論如何，在宏觀上，「新的研究」仍然令人感到興奮，因為它鞏固了一個概念：年輕的血液中確實有「好因子」的存在。

參考資料：

[1] Joseph M. Castellano, et,al. Human umbilical cord plasma proteinsrevitalize hippocampal function in aged mice. Nature, 2017; DOI:10.1038/nature22067

[2] Villeda SA， Plambeck KE， Middeldorp J， Castellano JM， Mosher KI， et al. 2014. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med 20：659-63

[3] Justin Rebo, Melod Mehdipour, Ranveer Gathwala, Keith Causey, Yan Liu, Michael J. Conboy, Irina M. Conboy. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nature Communications, 2016; 7: 13363 DOI:10.1038/NCOMMS13363

[4] Malik, A. N. et al. Genome-wide identification and characterization of functional neuronal activity-dependent enhancers. Nature Neurosci. 17, 1330–1339 (2014).

[5] http://www.npr.org/sections/health-shots/2017/04/19/523975844/human-umbilical-cord-blood-helps-aging-mice-remember-study-finds

[6] http://www.nature.com/news/young-human-blood-makes-old-mice-smarter-1.21848

[7] http://www.sciencemag.org/news/2017/04/protein-isolated-human-cord-blood-has-antiaging-effects-memory-mice-0