造化弄人！被稱為阿爾茲海默氏病元兇的澱粉樣蛋白竟有可能是大腦的抗菌鬥士｜科學大發現

如果某天你突然發現，那個你以為一直要致你於死地的人其實是在保護你，你會怎麼想？就像《哈利波特》第一集里斯內普教授在魁地奇比賽中為哈利波特念咒語的情景一樣。

現在看來，阿爾茲海默氏病領域極有可能上演這一幕。

1906年，德國醫生Alois Alzheimer在一個因痴呆症死亡的女性大腦中發現了異樣，她的大腦組織中布滿斑塊並糾結在一起。[1]從此，這個疾病就以這個科學家的名字命名了，它就是鼎鼎大名的阿爾茲海默氏病。

直到1960年代，英國科學家Martin Roth才發現痴呆程度與斑塊和神經糾結程度有關。1984年，科學家在阿爾茲海默病患者大腦中發現了β澱粉樣蛋白，隨後，學界在β澱粉樣蛋白和阿爾茲海默病之間建立了聯繫。1988年，在英國求學的Claude Wischik從阿爾茲海默症患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白，首次證明Tau蛋白可能是導致痴呆的原因。[2]

左：正常大腦，中：輕度認知障礙患者大腦，右：阿爾茲海默症患者大腦

然而，近30年來，主流學界一直堅持認為，「聚集在大腦內部的β澱粉樣蛋白是導致阿爾茲海默症的元兇」。他們的結論主要來自於以下三個現象[3]：①β澱粉樣蛋白代謝相關基因突變引起β澱粉樣蛋白過度產生，導致家族性阿爾茲海默症的發生；②β澱粉樣蛋白基因位於21號染色體，21三體綜合征因為多出一個β澱粉樣蛋白基因拷貝，最終導致阿爾茲海默症樣病理改變和認知損害；③β澱粉樣蛋白基因上一個位點的突變，可明顯減少β澱粉樣蛋白產量，並阿爾茲海默症發生風險下降相關。

以上種種，讓「β澱粉樣蛋白假說」成為這個點關注對象。

基於這一假設，各大製藥巨頭投入了數十億美元，企圖研發出治療阿爾茲海默症的藥物。然而，據Adis R&D統計（如下圖所示），僅在1998到2015年之間，各大葯企共推出了123種治療阿爾茲海默症的藥物[4]，僅有三種藥物加一種聯合治療方案先後獲得FDA的上市批准。然而，無一例外，這123種藥物沒有一種能夠治癒阿爾茲海默症，甚至連延緩疾病進程都做不到。

1998年-2014年阿爾茲海默症藥物研發分布圖

儘管華爾街表示，他們對「β澱粉樣蛋白假說」非常有信心。但是學術界已經有一批人對這種「毒蛋白堆積假說」起了疑心。畢竟對於β澱粉樣蛋白到底是幹啥的，科學家還知之甚少。哈佛大學麻省總醫院的Rudolph E. Tanzi博士和Robert D. Moir博士就是其中兩位科學家。

雖然主流的學界認為β澱粉樣蛋白是「代謝垃圾」，在大腦中沒有任何存在的價值；但是Moir和Tanzi博士也看到，β澱粉樣蛋白大約從4億年前開始就已存在於人體內，並且60%的脊椎動物身上都有它的痕迹，包括魚類，爬行類和鳥類。而且，它還涉及對環境脅迫的響應，以及機體炎症的激活。他們隱隱感覺，β澱粉樣蛋白與先天免疫系統中的關鍵抗感染蛋白「抗菌肽」（身體的第一道也是最古老的一道防線）十分相似。

左：Rudy Tanzi博士 右：Robert Moir博士

於是他們在這個方向上傾注了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi博士驚奇地發現β澱粉樣蛋白可以抑制8種臨床常見病原菌的生長，而且它的抑菌效果與人體抗菌肽LL-37相當，甚至在一些病原菌上效果還遠遠好於LL-37。Moir表示，β澱粉樣蛋白的這個殺菌效果與青黴素相當。[5]

這個時候Moir和Tanzi博士心裡有個大大的疑問：難道十惡不赦的「殺人兇手」大量聚集都只是為了保護我們？

接下來，他們又開啟了長達5年的研究。終於在2016年進一步證明，β澱粉樣蛋白確實是一種抗菌肽，它可以有效防止線蟲、小鼠和人類神經元組織感染真菌和細菌。這項工作還發現，當他們從小鼠的大腦中取出斑塊，仔細一看，這些斑塊的中央都有一個微生物。這讓奇點糕想起來「珍珠」的形成過程。去年，他們的這項重要研究成果刊登在著名期刊《科學轉化醫學》上。[6]

β澱粉樣蛋白與LL-37抑菌對比

實際上，在歷史上很長一段時間內，科學家都認為由於血腦屏障等結構的存在，大腦是無菌的。Tanzi博士在接受福布斯採訪時表示，「我們現在知道大腦不是無菌的，那裡有細菌、病毒和真菌，還有更大的寄生蟲，例如科學家甚至在大腦中發現了線蟲。因為隨著年齡的增長，我們的血腦屏障開始崩壞，微生物開始入侵。」

當微生物入侵後，β澱粉樣蛋白馬上被激活了。它立刻奮起反擊，努力阻止「敵軍」靠近大腦細胞。β澱粉樣蛋白先將入侵者粘成一個球，再形成纖維組成一個網。纖維網形成一個斑塊埋葬了這些微生物，如此一來它們無法靠近並感染腦細胞。

小鼠大腦切片中β澱粉樣蛋白對細菌感染的反應

圖片來源於Mior博士

在Moir和Tanzi博士看來，聚集的β澱粉樣蛋白斑塊雖然最終導致了炎症，和神經細胞的死亡，不過它們真的是無心之舉，也是沒辦法的辦法。因為幾十年來，那些能降低大腦β澱粉樣蛋白含量的藥物都沒能緩解阿爾茲海默氏病。另外，他們在2016年的研究中發現，小鼠大腦在感染沙門氏菌的48小時後，會形成β澱粉樣蛋白斑塊，重要的是這類小鼠比那些沒有形成β澱粉樣蛋白斑塊的小鼠活的更長。

在這些研究的基礎上，Moir和Tanzi博士大膽的提出了他們對阿爾茲海默氏病領和β澱粉樣蛋白的理解。他們認為，由病毒、細菌和真菌誘導產生的β澱粉樣蛋白是大腦感染後的免疫應激反應，β澱粉樣蛋白在大腦的細胞組織中是一個「救世主」，而非「殺戮者」。它將入侵大腦的病毒、細菌和真菌包裹，並將有害的病原體聚集成塊兒，防止它們感染傷害大腦。[7]

根據Moir和Tanzi博士的這個假設，研究人員需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵，導致大腦產生了β澱粉樣蛋白這種抗菌肽。如果我們能找到這種病原物，然後針對性的殺滅這種病原物，就有可能治癒阿爾茲海默氏病。這完全給阿爾茲海默氏病的研究打開了一個全新的方向。

目前，Cure Alzheimer』s Fund和Good Ventures Foundation這兩個機構正在全力支持Moir和Tanzi博士團隊的研究工作。在這兩個機構的大力支持下，Moir和Tanzi博士正在開展一項野心勃勃的「腦微生物組計劃」。這項研究計劃將有可能為大家解開β澱粉樣蛋白之謎。

參考資料：

[1]H.-J. M?llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248: 111.

[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8

[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer』s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056

[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer』s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA

[5]Soscia, S. J., Kirby, J. E., Washicosky, K. J., Tucker, S. M., Ingelsson, M., Hyman, B., ... & Moir, R. D. (2010). The Alzheimer"s disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one, 5(3), e9505.

[6]Kumar, D. K. V., Choi, S. H., Washicosky, K. J., Eimer, W. A., Tucker, S., Ghofrani, J., ... & Moir, R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer』s disease. Science translational medicine, 8(340), 340ra72-340ra72.

[7]Jefferson, R. S. 2017. Mapping The Brain"s Microbiome: Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer"s?

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！