《自然》：現有免疫治療搞不定的前列腺癌，被華人科學家用新方法搞定了｜奇點猛科技

在美國，前列腺癌作為一種發病率排名第一，死亡率排名第四的癌症，讓美國男性飽受折磨。尤其是其中一種叫做耐雄激素限制療法的轉移性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，更是要命，五年存活率只有28%［4］。被譽為癌症治療新希望的免疫療法目前對mCRPC一點辦法也沒有［5-7］，二期臨床實驗（NCT02601014）表示CTLA-4／PD-1抗體對mCRPC沒有很大的作用。

3月初，來自美國MD Anderson癌症研究中心的Y. Alan Wang和Ronald A. DePinho教授研究團隊發現，mCRPC之所以對免疫治療也沒啥反應，與癌細胞的「狗腿子」髓源抑制細胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）有很大關係。

Y. Alan Wang教授

他們發現，在給患者使用現有的CTLA-4／PD-1抗體的同時，在用上控制髓源抑制細胞的藥物，可以達到抑制mCRPC的功效。這是抑制MDSC藥物和現有的CTLA-4／PD-1抗體單獨無法實現的事，只有兩者一起使用才能達到抑制mCRPC的作用［1］。Wang和Ronald A. DePinho教授團隊的這一研究成果3月底刊登在《自然》雜誌上。文章的第一作者是今年在美國聖母大學（University of Notre Dame）執教的華人科學家Xin Lu博士。

Ronald DePinho教授表示，「相當一部分接受了雄激素阻斷療法的前列腺癌晚期患者往往會複發並惡化成致命的mCRPC。雖然免疫位點抑制劑療法對很多癌症都有效果，但是對於這一種特殊的前列腺癌，免疫位點抑制劑療法的效果就沒那麼成功了。這也是我們尋找特異療法來克服這一個難題的動機。」

那這種難治的前列腺癌究竟是什麼兇險的癌症呢？首先，前列腺癌細胞很依賴睾酮素（testosterone）來增殖［2,3］，那麼一種相對應的治療手段就是荷爾蒙療法，包括使用藥物限制身體合成睾酮素或者阻止睾酮素到達癌細胞所在位置，或者手術方法切除睾丸。

現執教於美國聖母大學的華人科學家Xin Lu博士

荷爾蒙療法對幾乎所有的前列腺癌患者都有效果，然而一段時間之後，大部分患者都會出現耐藥性，癌細胞繼續增長，這種情況就稱為耐雄性激素限制療法的前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）。

這些研究人員從以前別人的工作了解到，一種叫髓源抑制細胞（Myeloid-derived suppressor cells, 以下簡稱MDSCs）的細胞數量跟前列腺特異抗原水平和前列腺癌患者的癌細胞轉移程度成正相關［8-10］。另外在小鼠前列腺癌模型中，這種細胞會促進腫瘤的形成［11］和發展［12］。總體說來，MDSCs在前列腺癌里就是壞消息。那這個MDSC究竟是哪裡來的細胞？

MDSC來源於骨髓中的造血幹細胞，和我們身體裡面的幾種白細胞同樣來源於骨髓，包括能殺滅細菌和病毒的中性粒細胞和巨噬細胞，這就是MDSC名字中「髓源」的含義。那為什麼都是同一個媽生的，MDSC反而去幫助癌細胞呢？

其實MDSC的形成與癌細胞有密切關係！現有的研究表示，MDSC是因為慢性疾病或者癌症才會產生。癌細胞能夠分泌一系列的生長因子，來促進MDSC的產生。大量的MDSC能夠進入腫瘤的老巢，幫助其癌細胞「主人」抑制巨噬細胞，T細胞和NK細胞對癌細胞的殺傷作用，也就是MDSC名字中「抑制」的含義。

MDSC抑制正常細胞殺傷作用的機制現在眾說紛紜，現在沒有統一說法，有很多研究發現不同的機制：它可以分泌細胞因子如TGFbeta，IL10來抑制T細胞，NK細胞的分裂增殖，也可以通過生成過氧化物和過氮化物來抑制正常細胞的增殖。MDSC其實就是邪惡版的巨噬細胞和中性粒細胞（因為非疾病情況下這些髓源幹細胞是分化成正常的巨噬細胞和中性粒細胞的），幫助癌細胞為非作歹。

於是這些研究人員就想，如果使用特異抑制這些MDSCs而對T細胞沒有影響的藥物，再結合現有的CTLA-4／PD-1抗體，是不是能夠對mCRPC有療效？研究人員首先通過基因突變做出合適的小鼠mCRPC模型，這些小鼠能自發的長出前列腺腫瘤並在經過荷爾蒙治療之後出現耐藥性和癌細胞轉移。然後他們使用現有的CTLA-4和PD-1抗體和三種MDSC抑制劑來治療這些出現癌細胞轉移的小鼠。

研究人員發現仍位於原來位置的腫瘤對免疫檢查點抑制劑一點不感冒，這跟如今正在進行的人體臨床實驗結果一致，腫瘤大小在接受單獨的免疫檢查點抑制劑治療後並沒有減少。而這些MDSC抑制劑也不能創造奇蹟。

但是！當把這兩類藥物聯合使用之後，奇蹟就發生了！腫瘤大小在接受免疫檢查點抑制劑和MDSC抑制劑聯合治療之後變小了！這是多少mCRPC患者的福音啊！再看看轉移出去的癌細胞，單獨使用免疫檢查點抑制劑可以減少轉移到淋巴結和肺部的癌細胞，再同時使用MDSC抑制劑的話，可以把這個殺傷效果增加一倍！

接下來他們進一步證明了MDSCs的抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合使用就可以減少MDSCs的比例，並能夠增加殺傷性T細胞的比例，減少調節性T細胞的比例。要知道，殺傷性T細胞在腫瘤治療中起重要殺傷作用，調節性T細胞在癌症中主要是助紂為虐，CTLA-4／PD-1抗體主要就是為了激活殺傷性T細胞。這些都可能是MDSCs抑制劑結合免疫檢查點抑制劑能有效的治療mCRPC的原因。

另外研究人員還嘗試了其它和BEZ235有相似作用的抑制劑，以及一個抑制募集MDSCs的藥物。他們也發現了相似的治療效果，即這些藥物結合免疫檢查點抑制劑能有效的控制原位前列腺癌和轉移到淋巴結的腫瘤。

DePinho博士於2011年9月1日起在休斯頓的這所全美排名第一的MD安德森癌症中心任職，是該機構第四任全職院長。幾年3月初，DePinho博士提出離任MD安德森癌症中心院長

Ronald DePinho教授說，「令人驚訝的是，原位腫瘤和轉移腫瘤都對這種免疫檢查點抑制劑和MDSC抑制劑聯合療法產生反應。這些在小鼠前列腺癌模型中的觀察，指出了一種臨床的治療可能，即使用免疫檢查點抑制劑和MDSC抑制劑聯合療法來治療患有這些侵略性癌症的病人。」

Ronald DePinho教授在最後也提到，這個研究結果要實際應用到患者身上還要經過臨床實驗的檢驗，因為小鼠和人類的免疫反應畢竟不是完全一樣。而且還需要進一步探索聯合療法結合抗雄激素藥物來實現「持續的臨床效果」。

本文作者：許宜添，美國康奈爾大學生物在讀博士，免疫與微生物學方向。

參考資料：

（1）Xin Lu. et al. Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. Nature. 543, 728–732 (2017)

Philip A. Watson, Vivek K. Arora & Charles L. Sawyers. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nature Reviews Cancer 15, 701–711 (2015)

（2）Mayo clinic website: http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/prostate-cancer/basics/treatment/con-20029597

（3）American Cancer Society website: https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html

（4）Kwon, E. D. et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 15, 700–712 (2014)

（5）Beer, T. M. et al. Randomized, double-blind, phase III trial of ipilimumab versus placebo in asymptomatic or minimally symptomatic patients with metastatic chemotherapy-naive castration-resistant prostate cancer. J. Clin. Oncol. 35, 40–47 (2017)

（6）Topalian, S. L. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454 (2012)

（7）Vuk-Pavlovic′, S. et al. Immunosuppressive CD14+HLA-DRlow/- monocytes in prostate cancer. Prostate 70, 443–455 (2010)

（8）Brusa, D. et al. Circulating immunosuppressive cells of prostate cancer patients before and after radical prostatectomy: profile comparison. Int. J. Urol. 20, 971–978 (2013)

（9）Hossain, D. M. et al. TLR9-targeted STAT3 silencing abrogates immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells from prostate cancer patients. Clin. Cancer Res. 21, 3771–3782 (2015)

（10）Di Mitri, D. et al. Tumour-infiltrating Gr-1+ myeloid cells antagonize senescence in cancer. Nature 515, 134–137 (2014)

（11）Wang, G. et al. Targeting YAP-dependent MDSC infiltration impairs tumor progression. Cancer Discov. 6, 80–95 (2016)