專訪廈大藥學院院長張曉坤教授：從抗癌創新葯到減肥潛力股，始終專註「核受體」

生物探索

編者按

2016年12月，由中國學者自主研發的原創抗癌新葯成功獲得美國FDA的臨床試驗許可批件。2017年4月，《Molecular Cell》期刊在線發表一篇文章，首次揭示與青蒿素齊名的天然產物雷公藤紅素調控代謝的重要作用靶點及機制。這些突破性成果都產出自於同一個團隊——廈門大學藥學院院長張曉坤教授課題組。

2016年12月，廈門大學藥學院院長張曉坤教授團隊自主研發的原創抗癌新葯成功獲得美國FDA的臨床試驗許可批件，正式進入新葯在被批准上市前必經的臨床試驗階段。

2017年4月，團隊在《Molecular Cell》期刊在線發表一篇文章，首次揭示天然中藥成分雷公藤紅素（Celastrol）調控代謝的重要作用靶點及機制，為肥胖、代謝類疾病治療帶來新的曙光。

這些令人欣喜的學術成果的最新進展如何？它們有著怎樣的意義？生物探索有幸採訪到團隊負責人、廈門大學藥學院院長、中組部首批「千人計劃」專家張曉坤教授，請他為我們分享了最新的學術成果以及背後的故事。

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核受體：藥物研發的優選靶點

張曉坤教授課題組的研究方向集中在核受體，主要包括維生素A、視黃醇類化合物和衍生物的抗癌作用，以及凋亡信號轉導通路的研究。他本人專註於核受體基礎研究和藥物研發已有30餘年，談及進入這一領域的機緣，張曉坤教授表示這源於一篇1988年發表在《Nature》期刊的文章。他說：「文章揭示乙型肝炎病毒的RNA會整合進入宿主細胞的基因組中，從而埋下引發肝癌的一個誘因。這篇文章吸引了我的注意。隨後的研究證實，肝炎病毒的基因被證實是維生素A的核受體。」

那麼，是否可以通過研究這一核受體為肝癌防治提供一些線索呢？帶著這樣的想法，剛剛從美國佛蒙特州大學生物化學完成博士學業（1989年）的張曉坤教授加入Magnus Pfahl教授的實驗室，從事核激素受體的相關研究工作。1992年，張曉坤教授成立自己的實驗室，帶領團隊深入探索核受體與腫瘤的關聯。

核受體是一個超家族，是一組廣泛分布於生物體內、依賴於配體（維生素A、脂肪酸、雌激素、甲狀腺激素等）激活的轉錄調節因子，參與包括細胞生長、增值、代謝、免疫調控、凋亡等在內的幾乎所有生理過程。

一旦核受體發生問題，易引發多種隱患和疾病，例如代謝類疾病、前列腺癌、乳腺癌等多種癌症。所以針對這些受體開發相關靶向藥物，對於疾病防治有著重要意義。 「目前，核受體是國際上藥物開發的最好靶點之一。臨床上使用的2萬多種藥物中，約13%的藥物作用靶點是核受體。這是一個非常大的比例。」張曉坤教授表示，「但是對於核受體藥物開發依然面臨很多挑戰，而我們的工作就是不斷解決、優化，希望找到最好的途徑和方式。」

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原創抗癌新葯：獲FDA臨床試驗許可

2016年12月，張曉坤教授團隊自主研發的原創抗癌新葯K-80003（TX-803）迎來好消息：成功獲得美國FDA的臨床試驗許可批件。「這一款新葯從新靶點發現、機理解析、分子結構設計，一步步都是國內團隊完成的，是真正意義上的自主研發抗癌新葯。」張曉坤教授很自豪的介紹道。

該原創抗癌新葯源於張曉坤教授團隊2010年發表於《Cancer Cell》的重要學術發現，它的作用靶點是一種在結腸癌等癌症細胞中高度表達的癌蛋白tRXRα。在此理論基礎上，張曉坤教授帶領團隊與廈大化學化工學院黃培強教授課題組合作，成功研發出能夠很好靶向tRXRα蛋白的分子藥物，從而抑制癌細胞生長，並激活機體其他細胞因子消滅癌細胞。

這並不是張曉坤教授第一次開發創新性抗癌藥物，早在1999年他就曾帶領團隊成功開發了世界上首個針對核受體RXR靶點的抗癌專利葯Targretin。這款藥物被《Nature Reviews Drug Discovery》及藥物界同行認為是從1993-2001年9年間國際上22個被FDA批准的最有創新性突破的靶點藥物之一。張曉坤教授表示：「Targretin的成功讓我們看到了實驗室成果實現產業轉化的可能，這在當時並不是件容易的事。」

而K-80003同樣是一款靶向核受體的抗癌藥物。目前，它已經在一系列臨床前試驗中取得了積極的成果：在多種動物模型中，包括在對目前常用的西妥昔單抗、帕尼單抗等EGFR靶向藥物具有抗藥性的KRAS基因突變型結直腸癌中，展現出明顯的抗癌效果，且具備良好的口服吸收性和安全性。

現在，FDA臨床試驗許可的獲批表明它即將邁入臨床試驗的新階段，是抗癌新葯開發的一個重要里程碑。「如果K-80003順利通過臨床驗證，那麼這一意味著一種低毒副、高療效的抗癌新葯的誕生。」張曉坤教授表示。

從發於實驗室的科學理論研究到作用於人體的臨床實際應用，張曉坤教授一手帶著K-80003，已走過了六載征途，先後在《Cancer Cell》、《Oncogene》、《Carcinogenesis》、《Cancer Research》、《Nature Communications》等期刊發表多篇文章深入梳理治療tRXRα介導的腫瘤的分子機制。

下一步臨床研究將由哈佛大學丹娜法伯癌症研究院(Dana Farber Cancer Institute)胃腸道腫瘤中心負責。與此同時，K-80003已在美國、中國及其他國家獲得了專利保護知識產權，在國內的轉化開發工作也在有序進行中。

張曉坤教授表示：「我希望，這款藥物能夠早日在中國上市。鑒於作用靶點是核受體，未來它將對其他癌症以及代謝性等疾病同樣展現出良好的應用前景。」

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「減肥藥新寵」：首揭雷公藤紅素的作用靶點及機制

回到專訪最初提及的雷公藤紅素，它是一種提取自雷公藤植物中的天然化合物，與青蒿素齊名。張曉坤教授介紹說：「雷公藤紅素在國際上很熱門，被《Cell》期刊列為最有可能被開發成為現代藥物的5種傳統天然葯化合物之一。它與青蒿素齊名。」

2015年，科學家證實雷公藤紅素具有超級減肥作用，預示著它有望為解決肥胖問題帶來新的驚喜。但是，毒性太大這一致命缺陷大大阻礙了大家對它的研究熱情。

為什麼難以開發成現代化藥物？張曉坤教授解釋說，這是因為雷公藤紅素具體的作用靶點不清、分子機制不明。

現在，團隊在《Molecular Cell》期刊發表文章，首次解析了雷公藤紅素作用的特異性靶點及新型的分子作用機理。他們發現，雷公藤紅素能夠有效抑制攝取高脂肪食物的小鼠長胖！同時，他們證實，這一自帶「超級減肥功效」光環的化合物，它的直接作用靶點是一種位於細胞核中的孤兒核受體Nur77。

在Nur77的介導下，雷公藤紅素負責清除損傷的線粒體，從而抑制炎症及肥胖等相關問題。所以，核受體Nur77將有望成為治療肥胖的潛在靶點。

這一學術研究的意義在於：第一，找到雷公藤紅素的作用靶點；第二，深入解析這一作用靶點的分子機制。「明確靶點，我們就有機會控制化合物的毒副作用，從而精準實現治療目的。」張曉坤教授表示，「這一發現打破了雷公藤紅素作用靶點、機制未知的瓶頸，為其早日實現其藥用價值邁出重要一步。」

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打破「誤解」：希望更多的年輕人加入生物醫藥行業

2006年，已在美國桑福德-伯納姆-普利貝斯醫學研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）擔任教授的張曉坤選擇回國，聯合其他同仁共同組建了廈門大學生物醫學研究院（現已整合成藥學院），並擔任院長一職。

「我本科畢業於廈門大學，當時的廈大在醫科藥學建設方面較為薄弱。而且，當時中國的生物醫藥行業實力相對較落後於國外水平。所以，我們希望藉此機會，為母校、為國家做一些事。」 張曉坤教授回憶道。

採訪最後，張曉坤教授就創新葯研發為年輕學者分享了一些心得：「開發創新葯確實面臨著難度大、周期長、投入多、產出有限的困境，很多人被嚇在『門外』。但是，這裡面有一個很大的誤解。」他認為，作為一個高科技行業，生物醫藥涉及很多環節，每一個環節都有自己的意義，這種意義包括理論意義和經濟意義。我們不應該將目光局限在「藥物上市產生最直接效益」上。打破這一誤解，他希望更多的人，特別是年輕人，加入這一行業！

關於張曉坤教授

張曉坤教授是廈門大學藥學院院長、國家特聘專家、教育部「長江學者」講座教授、中組部第一批「千人計劃」入選者。他長期從事核激素受體的前沿研究，主要集中於維生素A、視黃醇類化合物和衍生物的抗癌作用，以及凋亡信號轉導通路的研究，在《Nature》、《Science》、《Cell》等國際核心期刊發表100餘篇具有重要創見的核激素受體研究論文，在國內外承擔多項重大科研課題，是國家基金重大研究計劃、教育部科技研究重大項目、教育部「核受體腫瘤分子靶點與藥物開發」創新團隊負責人。

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