小世界大樂趣：探尋微生物影響宿主長胖的「暗號」

王萌教授（左）和林致均博士（右）

微生物廣泛存在於我們自身以及賴以生存的環境中，無論種類還是數量，它們都遠超我們的想像。更重要的是，它們與我們的健康息息相關。但是，微生物如何影響宿主健康？如何感知外界環境？這是科學家們一直「痴情」於這些微小生命體的原因。

4月24日，《Nature Cell Biology》期刊在線發表一篇題為「Microbial metabolites regulate host lipid metabolism through NR5A–Hedgehog signalling」的文章，從全新的角度首次解析了環境和細菌之間的相互作用對宿主脂肪代謝的影響。

她們發現，當營養匱乏時，細菌自身的生理代謝會受到影響，從而進一步導致其宿主線蟲長胖！這意味著，細菌因為環境而發生的變化，會直接作用於宿主，對其脂肪代謝產生明顯的影響。

為什麼宿主會變胖？它對人類飲食有什麼指示意義？對此，生物探索有幸採訪到文章通訊作者、美國貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）終身教授王萌及其學生、文章一作林致均博士。

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為了弄清楚環境（營養）如何通過改變細菌代謝影響宿主健康，王萌教授帶領團隊選取野生型的大腸桿菌 (E. coli)及其宿主秀麗隱桿線蟲 (C. elegans)為研究材料。她們在兩種不同的營養環境下（營養充足的LB培養基、營養匱乏的M9培養基）培養細菌。隨後，將兩種環境下培養的細菌提供給它們的宿主秀麗隱桿線蟲。

「結果非常有趣。」王萌教授表示，「我們發現，儘管線蟲的攝取能量不變，但是和營養匱乏培養的細菌生活在一起的線蟲變胖了！它們體內的脂肪含量提高了兩倍多！」

為什麼會長胖？

第一步：環境（營養匱乏）對細菌的影響

根據全代謝組分析，研究團隊發現，營養匱乏會導致細菌生化代謝產生顯著的變化，特別是糖代謝和氨基酸代謝。但是，並不是所有的變化都會對宿主脂肪代謝產生影響，而是當營養匱乏導致細菌缺乏甲硫氨酸（methionine）才會引發肥胖現象。

具體而言，甲硫氨酸的缺乏會影響細菌的單碳代謝循環，造成甜菜鹼（betaine）、高半胱氨酸（homocycteine）、甲硫氨酸（methionine）、二甲甘油酸 （dimethylglycine）缺乏。

第二步：細菌進一步影響宿主脂肪代謝

細菌代謝產物的缺失會導致宿主線蟲無法有效的合成膽鹼磷酯（phosphatidylcholine）。正常情況下，膽鹼磷酯是非常重要的信號分子，負責激活核激素受體NHR-25。被活化的NHR-25會進一步調節下游的hedgehog信號通路，通過影響線粒體的活性來控制脂肪的儲存。

所以，當特異的膽鹼磷酯不足，NHR-25就無法激活，進一步連累下游Hedgehog信號通路，導致宿主線粒體的形態和機能受到影響，最終引發脂肪大幅度累積。

營養匱乏時，細菌代謝發生改變，導致甲硫氨酸缺乏，轉而影響宿主無法有效合成特定的膽鹼磷酯。對於宿主而言，膽鹼磷酯的缺乏會影響機體NHR-25/Hedgehog信號通路，從而影響線粒體的形態和機能，最終引發脂肪累積。

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王萌教授團隊發現，細菌的代謝產物進入線蟲體內之後，經過一系列生化反應和NHR-25/Hedgehog信號通路，會影響線粒體的形態。作為脂肪代謝的重要場所，線粒體形態和脂肪含量之間存在很高的相關性：

當線粒體變成細長的條狀時，脂肪含量降低；當線粒體變成斷裂的點狀時，脂肪含量上升。

線粒體至今仍然保持有許多細菌的特性，例如擁有自己的基因組、雙層膜以及一些類似的生化代謝反應。林博士表示：「依據這一最新研究，我們大膽假設：細菌和真核細胞內線粒體的化學信號可能具備高度保守的調節機制。細胞可以通過線粒體感應細菌的『暗號』，從而對外界環境做出及時、快速的生理反應。」

這一最新研究揭示，線粒體可以扮演細菌和宿主真核細胞之間的一個重要橋樑，協助它們完成代謝信息的交流。這將為線粒體功能的研究帶來觀念上的顛覆性改變。

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對於人類而言，我們每天需要補充多種食物。在我們享用這些外界營養的同時，寄居於腸道內的細菌們同樣也在感知環境的變化，從而調整它們的基因表達、代謝反應，以便快速的適應新環境，更好的生存下去。細菌代謝反應的變化會產生不同的代謝產物，這些產物會反過來影響人類。

林博士表示，在營養豐富的條件下，細菌就像是去「餐廳用餐」，它們可以直接通過「點餐」吸收環境中的氨基酸、糖類、脂類等高分子量的有機物質。相反，營養匱乏時，細菌只能「在廚房裡自己烹飪」，從無機的小分子一步步合成有機的大分子，以此滿足自身生存繁衍的需求。

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採訪中，王萌教授告訴生物探索：「細菌應對營養匱乏而產生的代謝改變，會讓宿主累積脂肪。如果讓宿主什麼都不吃，細菌引發的脂肪累積會提高其生存機會。」而且，在營養匱乏的環境下，雖然宿主還沒有挨餓，但是細菌已經提前預知環境變化，並在食物充足時就開始累積脂肪，提前做好準備。這種「預知適應性反應」（predictive adaptive response）有利於宿主的生存，包括人類。

「抗戰時期，母親在饑荒、營養不良時生下的寶寶，若是後來營養條件轉為充足，他/她比其他人更容易發生肥胖、血糖不耐症或二型糖尿病等代謝疾病。」林博士解釋道，「所以，當預知適應性反應所預測的未來環境變化和現實相同時，細菌的提前準備對宿主而言就是有益的；不過，如果預測和現實出現偏差，則會變成負面效果。」

總而言之，細菌對外界環境的感知會轉化成代謝信號，進而協助宿主應對環境的脅迫，使其具備更好的適應生存能力。

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微生物無處不在，居住在體表或者腔道的微生物群可以協助宿主構建免疫系統，共同防禦外來致病性微生物。除了影響免疫力之外，腸道微生物還被證實會影響代謝、藥效、心情等等。微生物參與食物、藥物的分解，影響宿主的吸收效率，它們的代謝產物還會間接影響神經細胞，一旦失衡易導致抑鬱、焦慮、食慾下降等後果。

正是因為如此密不可分的依賴關係，越來越多的科學家們對微生物「上心」。作為其中的一員，王萌教授更側重於關注 「共生關係」，她認為共生性微生物群對於機體而言非常重要，並從以下3個方面闡述了微生物研究未來的趨勢和方向：

第一，解析個體微生物的差異，助力精準醫療。已有研究表明，因為共生微生物的不同，同樣的基因治療可能會產生截然不同的效果。很多情況下，個體之間微生物的差異遠大於基因組差異。

第二，趨利避害，篩選有益的共生微生物。微生物群體種類、數量繁多，如何從其中篩選出對我們有益的種類？如何規避有害群體？這些問題的解答能夠為健康保健提供線索。

第三，尋找新的微生物和它們的代謝產物，促進健康。未來，我們可以通過發現新的微生物群結構、特定物種、代謝產物用於調節微生物群的動態平衡，促進宿主健康，甚至於防治疾病。

「無論是醫療、農業、保健食品，甚至於環境保護，微生物都會有很大的應用前景。」林博士強調。

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藉助於顯微鏡，科學家們才能看到一個和肉眼所見完全不一樣的世界，裡面充滿了未知和樂趣。「從提出新問題，設計新的實驗體系，到最後弄清楚多組織間的信號轉導分子通路，這是我們做得很過癮的一個研究，發現細菌和線粒體的交流機制很出乎我們的意料。」王萌教授如此評價道。

林博士認為，只要心細膽大，就會覺得微生物很好玩。她坦言，微生物很敏感、脆弱，做實驗需要特別細心、謹慎地照顧它們。

採訪最後，談及關注微生物的機緣，王萌教授回答說：「微生物存在於我們體內。通過研究這些細微生命體，找到能夠提高正常人群基礎健康水平的方法，這對於每一個人而言都是有意義的。更深一層次看待，提高健康水平對於預防、對抗疾病的發生和發展也是一個行之有效的辦法。」

關於王萌教授

王萌教授是貝勒醫學院分子和人類遺傳學系和Huffington衰老中心終身教授，並擔任分子和人類遺傳學研究生計劃的共同主管。長期專註於長壽、代謝健康研究，曾先後榮獲美國細胞生物學會Gibco新興領袖獎、Ellison Medical Foundation青年學者獎、霍華德休斯學者獎、美國國立衛生研究院先鋒獎、得克薩斯州Edith and Peter O』Donnell年度醫學研究獎等榮譽。（附實驗室鏈接 http://mengwanglab.org/）