臨床試驗受試者：知情同意書你真的讀懂了嗎？

本文通過文獻閱讀和專家訪談，結合臨床試驗工作，提出簡化知情同意書等相應整改建議，以此提高受試者對知情同意書的理解力，進一步保護受試者的切身利益。

知情同意是受試者個體權益保護的重要武器，它既規範臨床醫療行為，又約束研究行為的倫理原則^[1]。近年來，關於臨床研究中知情同意的國內外相關法律法規和參考模板在不斷地修訂與完善，但實際工作中的效果卻不盡如人意。有多項研究證實，「知情同意書普遍變得繁瑣冗長且難以被讀懂和理解」的缺陷使臨床試驗工作充滿了問題和挑戰^[2-5]。知情同意書在長度和複雜程度上愈演愈烈，變得具有一定的威脅性和強制性。受試者很有可能無法讀完知情同意書的所有內容，就更不要說去充分理解其中的意思了。

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臨床試驗中簡化知情同意書的必要性

簡化知情同意書有兩大目的：一是提高受試者的理解度，二是儘可能地簡潔明了且控制成本，易於套用在大部分臨床試驗中。傳統的知情同意書大多採用一一列舉的方式，雖然其徹底性和重複性不受法規要求，但並沒有把讀者的決策及其對研究的理解放在首位。各個組織投入了精力和時間來生成知情同意書，然後受試者又必須投入精力和時間來分析它們。然而，這一切的時間和精力，卻可能無助於知情同意過程。

簡化知情同意書的必要性在於把受試者權益作為出發點和落腳點，從受試者的角度考慮，增強他們充分知情和同意的能力，減少因信息不對等而造成的被動感和恐懼感以及錯誤的理解。同時長遠來看，這也將有助於遵循倫理法規及試驗的順利開展，降低時間等成本以提高研究的效率和效果。

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臨床試驗中知情同意過度冗長繁瑣的問題及表現

2.1知情同意書的問題

2.1.1可閱讀性差

目前許多知情同意書的長度有15頁～20頁，文檔本身的長度對於普通人來說就具有一定的威懾力，降低了他們的閱讀意願。對於大部人來說，粗略地閱讀一份20頁左右的文件，平均需要花費大約60分鐘的時間，這僅僅只是讀者還未經過理解和分析的簡單總覽所耗時長。所以當受試者面對一份內容專業且篇幅超長的知情同意書時，很有可能流露出一定的畏難情緒。與此同時，篇幅過長帶來的龐大信息量會干擾到受試者去理解真正與自己相關的那部分內容，且如果受試者的疑問沒有得到充分解答，反覆閱讀和理解的時間就會一再壓縮他們權衡和同意的時間。這就是可閱讀性較差導致「知情」過程拖沓，進而耽誤和阻礙「同意」過程。

2.1.2可理解性差

「可理解性」是指知情同意書不僅要提供必要的信息，還必須採用易於被人理解的方式。不少受試者並不了解知情同意書的真正含義，專業術語和複雜的試驗設計讓他們做出是否參加試驗的決定顯得尤為困難。例如，在一個癌症的臨床試驗中，只有不到一半的受試者能夠回憶起試驗有什麼風險和不確定性^[6]。在一個神經腫瘤的試驗研究中，29%的受試者無法回憶起藥物試驗可能產生的風險^[7]。還有，更多的受試者糾結於隨機分組、安慰劑、雙盲等概念中，且經常混淆試驗發展的不同階段。如果受試者對重要的概念缺乏理解，對研究和治療的信息十分混亂，就很可能會曲解其中的風險與收益，致使無法遵循試驗協議，最終後悔參與研究，那麼現有的知情同意書就背離了知情同意的核心理念。

臨床試驗應該既不能設置虛假的期望也不能製造令人無助的感覺，然而，治療性誤解在臨床試驗中依然十分常見。例如，在安慰劑雙盲對照試驗中，受試者認為他們接受的是一種新型或改良型的成熟臨床治療，對自己有可能進入安慰組或無治療組的概念一無所知，這就是典型的治療性誤解，其違背了研究倫理準則從而損害了科研倫理的基礎。從本質上講，科學研究意味著受試者同意放棄直接的治療性受益，這必須要以受試者的充分知情同意為基礎^[8]。所以，傳統的知情同意書往往無法簡短清晰地闡述臨床研究和臨床治療之間的區別。

2.2知情告知形式的問題

由於臨床試驗的多元性和複雜性，對於受試者的遴選要求也是因「事」而異，即使在同一個研究項目中，其年齡、性別、地域、文化水平、健康狀況等也都不盡相同。其中，受試者的文化水平最能決定其對臨床試驗的理解程度，但往往有些人為了減輕常規臨床治療所帶來的經濟負擔而選擇參與臨床試驗，這樣的群體通常經濟和文化水平均低，對知情同意工作的開展增加了困難。同時，與成人試驗相比，兒童的臨床試驗在知情同意環節面臨著更大的挑戰。《藥物臨床試驗質量管理規範》（good clinical practice，GCP）指出：「兒童作為受試者，必須徵得其法定監護人的知情同意並簽署知情同意書，當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須徵得其本人同意。」^[9]雖然法律法規賦予家長或監護人在一定情況下可以代替兒童做出治療或試驗的決策，但不同年齡的兒童都應該享有自主決策的權利。例如，兒童理解不了知情同意書中涉及到的多次給葯、多次穿刺或取樣的治療手段所帶來的不適和痛苦感是超出自己的認知範圍的，生理和心理造成的雙重侵害是不可承受的，但家長卻可能從其他角度權衡試驗的風險與收益。與之相似的還有精神病學科研究，受試者同樣是特殊人群，當他們的認知水平無法達到看懂知情同意書的情況下，研究機構和監管部門該如何解決？

所以，對待醫學專業知識貧乏、文化水平參差不齊的人群或是特殊人群時，無法滿足僅用一份複雜精密的知情同意書就能做到「使受試者充分理解並有充裕時間做出思考、判斷和決定」的理想化結局。雖然書面形式的知情同意書仍是我國乃至國際上公認的最科學、最根本的保護受試者權益的法律證明材料。但就近幾十年的使用來看，隨著其內容的不斷擴充與完善，其可讀性和可理解性並未同步提升。知情同意形式的單一與局限已經暴露出不可避免的缺陷，這將成為維護受試者權益的一大障礙，所以知情同意書的簡化與改革勢在必行。

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對策與建議

早在2010年，美國國家癌症研究所辦公室關於臨床研究提出：「應該大力發展和實施一頁紙的知情同意書，用簡單易懂的語言來簡明扼要地概述出重要的問題和風險。」^[10]我國學者也曾指出，知情同意書的複雜繁瑣程度已經超出受試者的理解範圍，造成簽署困難^[11-13]。所以，如何採取一種既符合法律規範，又能讓普通人都看懂科學信息的創新形式，對於醫學研究者和監管機構是一個艱巨的挑戰。筆者通過閱讀文獻和諮詢專家，結合國外的相關做法，提出如下整改建議。

3.1知情同意書的簡化

3.1.1專業術語的弱化

縮短知情同意書的篇幅有助於其可讀性的提高，而可讀性的提高也有助於理解力的提高，但並不就此等同於理解力。例如，即使壓縮成只有兩三頁紙的知情同意書，如果全篇充斥著專業術語和複雜邏輯，依然十分難以被理解。許多國外葯企開展臨床試驗時，只是簡單生硬地翻譯原版文件，並沒有完全表達出概念或術語的真正含義，且未考慮到我國語言習慣和實際情況。所以，翻譯時使用的語言應制定更高的標準，讓接受過基礎教育的人都能看懂。其中降低閱讀難度的最簡單機制就是替換，儘可能用通用術語代替專業術語；使用輔助工具，如大綱、關鍵字加粗放大、圖表代替長篇大論的專業描述、較短的句子和頻繁的分段等讓文本變得更簡單，幫助讀者抓住核心概念並更好理解。

3.1.2項目情況說明表與分層同意

美國食品藥品監督管理局頒發的「聯邦法規21章」中有一條提及，「用簡短的知情同意形式，只涵蓋關鍵點，同時向病人提供附錄，其中涉及相關的進一步資料或他們會感興趣的資料」。因為在短時間內，多數人是可以相對容易地處理和接受一定程度的信息量的，且信息展示越精鍊，讀者記住的也就越多，即「少即是多」原理。所以，項目情況說明表應基於法規要求和相關研究，將核心信息做成摘要，簡化文本，縮短句子，具體而言就是由研究中每一個關鍵點組成，建議長度在2句～3句，且用最準確的語言囊括最重要的信息，頁數在1頁～3頁比較合適。每個受試者應先仔細閱讀項目情況說明表，在快速抓取重點後，帶著目標和存在質疑的地方繼續閱讀標準知情同意書，由此提高效率和理解力。

根據GCP的相關要求，結合斯坦福大學人體受試者研究合規研究辦公室（Stanford Research Compliance Office）建議的精簡條款，筆者認為項目情況說明表應包含以下內容：（1）研究的目的、流程和周期；（2）所需遵循的試驗程序及干預措施；（3）與試驗相關的預期風險、不適感和合理預期收益；（4）受試者可能獲得的其他備選干預措施，及其重要的受益和風險；（5）保密條款如何執行；（6）如發生與試驗有關的傷害事件，受試者可能獲得的補償和/或治療；（7）試驗可能包含哪些不可預見的風險；（8）什麼情況下，研究員可能中止受試者繼續參與試驗；（9）受試者參加試驗的預期花費；（10）如受試者主動要求中止試驗，請務必告知原因；（11）試驗一旦有新發現，您將會被告知，可能會影響到您參與試驗的意願；（12）參與本次試驗的受試者人數。

「分層同意」一詞是在2015年法定的倫理委員會年會上與美國西北地區生物醫學研究協會（Northwest Association for Biomedical Research，NWABR）共同提出的。把知情同意書分層——簡潔的第一部分融入基本要素，隨後的部分分配其他信息，關鍵的東西在前，次要的東西在後。例如，研究者認為提供更多有關程序時間的詳細信息對受試者是有價值的，那麼可以採取「分層」的方法：在知情同意書的結尾或分開附錄，通過表格的形式將程序時間表呈現給受試者，這比普通的書面文件更能讓人印象深刻且含有強調成分。分層同意意在其層次結構的直觀性，會具有較強的吸引力，讓受試者有重點地閱讀。但分層同意的最大問題是如何使其更加簡潔？附件內容的選擇可能會變得極其不易。我國法規明確了必須出現在文件中的關鍵因素，但分層同意會讓不同利益群體產生分歧，為什麼這部分內容只能出現在附件中，而不是核心內容中呢？然而，即使困難重重且沒有經驗可循，想要更廣泛地採用分層同意這種簡化形式，研究者和審查機構就應該完全圍繞受試者的意願，積極努力地調研與測試，真正把維護受試者權益落到實處。

3.1.3引入「受試者聲音」——不同利益相關者分析

根據上文中出現的難點，要想知道什麼是對於受試者來說最重要的信息，首先應從不同利益相關者的角度收集數據，包括受試者、研究者、倫理委員會成員。根據現有相關法律法規、指導原則等設計出來的模板在實際應用中已經變得相對成熟，其中囊括了所有受試者必須知道且可能想要知道的細節和條款。建議運用這種標準模板來進行研究，划出他們認為受試者最應該知道的重點，以此界定模板中各細條目的重要性，進一步簡化和重新調整知情同意書，以提供有效的參考和借鑒。

但是，不同利益相關者代表著不同的利益團體，由於出發點和動機不同，在關於選取重要的條款上，觀點會產生分歧。受試者的動機之一是快速有效地了解呈現給他們的信息是否對自己有利而無害。受試者當然是最理想視角，提供在他們的認知程度上，要想做出一個自願決定需要知道哪些東西。美國國家生物倫理諮詢委員會在多個報告中建議，受試者應該參與到許多研究和知情同意書的設計環節中來，從而能夠就此類研究提供許多有價值的觀點^[14]。研究者的目的在於儘可能多地招募合格的受試者，避免因道德約束而損失達標的受試者，縮短因審查程序而拖延的時間，所以更加傾向於套用倫理委員會提供的模板以達到審查要求。對於倫理委員會來說，因為通過第三方監管來避免不良事件的發生是其工作的一個重心和難點，所以會導致對受試者過分謹慎地解釋。現行的模板有助於法律約束，這可能會為簡化知情同意的工作設置難度。但即使是這樣，我們也要持續呼籲改革中加入「受試者聲音」，做到真正從他們的角度出發，為他們爭取權益。

3.2知情告知形式的多樣

多種干預措施已被用來測試知情同意的效率、效果，包括形式的修改、多媒體演示、現金獎勵、與臨床醫生溝通等^[15]。被簡化掉的信息或複雜的試驗設計，都可以通過其他渠道高效地補充給受試者。

3.2.1多媒體

即使知情同意書已經修改到適合閱讀的水平，但依然存在無法讀懂和理解的可能。有研究表明，視頻演示有助於受試者更好地理解臨床試驗的內容，但目前在我國視頻工具協助提高理解力的方法並未得到充分使用和發展^[16]。

短視頻可以更好地傳遞複雜難懂的程序和概念，減少文本篇幅過長帶給人的壓迫感，吸引注意力以提高學習的意願並幫助他們抓住信息的重點。此類視頻建議分為兩大類：程序視頻和概念視頻。程序視頻應包括擬進行臨床和實驗室檢查的項目，如磁共振成像、靜脈輸注、活檢等。概念視頻應包括核心的概念，如隨機化分組、雙盲、基因測定等。每個程序或概念的視頻片段建議把控在1分鐘~3分鐘。若試驗有較大的預期風險，也要製作成視頻讓受試者產生重視並理解。這些視頻可以很方便地在移動設備或多媒體設備上演示觀看，同時嵌入電子的知情同意書，高效快速地傳達信息的要義。建議有關機構建立和發展視頻庫，把常見的研究程序和概念製作成視頻，供各類研究引用，在維護受試者權益的同時也減少了研究者的負擔，提高了研究效率。

基於圖優效應（picture superioritly effect，PSE），相比於傳統的紙質格式，圖像信息更容易讓人理解，且對受試者的教育水平沒有過於嚴苛的要求。更重要的是，圖像可以提高兒童的參與度，通過運用他們所熟悉的方式，提高其知情同意的能力。因此，多媒體作為一種手段來幫助受試者，特別是兒童，了解臨床試驗的基本方面，提供了重要的平台和輔助。

3.2.2討論與修正

有文獻表明，當受試者站在自身角度描述信息時，認知度會有所提高^[17]。嘗試在閱讀完知情同意書後，通過問答交流來檢驗受試者的理解程度。筆者設計了6個圍繞試驗情況的問題和2個關於隨機化研究的問題，其中包括：（1）試驗目的：假如您準備向家人介紹本次研究，您會怎麼說？（2）試驗流程：在研究過程中，您需要做哪些事情或者有哪些事情可能會發生在您身上？（3）隨機化：是否參與本次研究的每位受試者都需要做同樣的事情？研究人員是如何決定在您身上實施的是「干預措施的治療」還是「常規治療」？（4）試驗風險：如您加入本次研究，您可能會遇到哪些風險？（5）利益：如您加入本次研究，您可能獲得哪些好處？（6）自願性：如您決定不參與本次研究將可能會導致什麼結果？如您在參與過程中決定中途退出本次研究將可能會導致什麼結果？研究人員應在受試者作出決定之前使用這份問答表，通過一對一單獨詢問和傾聽回答，作出及時的糾正和補充，以此提高他們的理解力。

互動在促進積極學習和提高理解能力方面也有著非常重要的作用。開設受試者諮詢會，集中起來提問諮詢，讓受試者與研究者、受試者與受試者之間溝通交流等做法都能從被動的文件灌輸轉換成主動去了解信息，潛移默化中提高學習的積極性。

3.2.3調查問卷評估法

目前法律法規只規定知情同意書中要詳細說明和解釋整套試驗計劃，對「充分理解」沒有具體要求，所以對受試者的理解力進行評估刻不容緩，即使是問答交流這種簡單措施，都會增加「充分知情」的可能性。建議配套一份調查問卷，在知情同意過程的末尾給受試者填寫，以評價文件內容的可理解性。但不提倡採用封閉式問卷，即選項是正確還是錯誤，或多項選擇來評估理解程度。因為這樣測量的過程中，受試者的回憶能力多於理解力，在多項選擇題中會有「瞎蒙」的可能或是被答案暗示後產生回憶，而不是真正理解了。有研究證明，相比於多項選擇題，開放式問題的答覆可以更好地揭示受試者的理解力^[18]。

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結語

有充分證據表明知情同意書的內容太過冗長而複雜，形式單一而局限，對於受試者來說很難閱讀和理解。需弱化知情同意書中的專業術語並更改其形式，包括項目情況表和分層同意的使用、多媒體輔助、問卷評估理解力及增加受試者與研究者的互動與溝通等，以此簡化知情同意書來提高受試者的理解能力，進一步維護受試者利益。

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