左室心肌緻密化不全的臨床診斷現狀

左室心肌緻密化不全的臨床診斷現狀

周紅梅 林雪 丁海艷 趙錫海 方理剛 方全

[中圖分類號] R 542.2

[文獻標識碼] A

doi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.018

作者單位:100730 北京市，中國醫學科學院北

京協和醫學院北京協和醫院心內科(周紅梅，林雪，方理剛，方全)；100084 北京市，清華大學生物醫學影像中心(丁海艷，趙錫海)

通訊作者: 方全，Emial:quanfang＿doctor@yahoo.com

左室心肌緻密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC) 是一種與遺傳相關的心肌病，又稱海綿狀心肌或心肌竇狀隙持續狀態，通常左心室受累多見，少數可累及右心室。LVNC 的人群發病率為0.014%～0.3%^[1-3]。該疾病可孤立存在，或與其他先天性心臟畸形並存，充血性心力衰竭、心律失常和血栓形成及栓塞事件是三大常見併發症，也是主要致死原因。LVNC 的誘因及發病機制不明，臨床癥狀不典型，輕者無癥狀，重者可發生心源性猝死，治療缺乏特異性，預後個體差異較大。

LVNC 的臨床診斷主要依賴於心臟超聲和心臟磁共振(cardiac magnetic resonance imaging，CMR) 的形態學檢查，其診斷標準仍存在一定的爭議^[4]，尚缺乏心肌組織學特徵的評價以及缺乏基因學、病理學等生物學標記衡量指標。本文從LVNC 的發病機制、臨床表現、現有診斷原則及診斷爭議進行綜述。

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LVNC 病因及發病機制

心肌緻密化不全的病因及其發病機制尚不完全清楚，可能涉及胚胎髮育、基因遺傳變異、微循環障礙以及環境等多重影響因素^[5-10]。本文簡要介紹目前主流的胚胎髮育學說和基因遺傳學的學說。

1.1 胚胎髮育異常假說正常人體胚胎髮育至第5～6 周時，心室肌開始出現緻密化，其緻密化過程是從心外膜向心內膜，從基底部向心尖部。若心肌緻密化過程減緩或終止出現在胚胎髮育第8周時，將會導致心腔內隱窩持續存在，肌小梁發育異常粗大，而相應區域的緻密心肌減少^[5]。Ko?odzińska 等^[11]給懷孕8.5 d 的小鼠注射維甲酸，其子代小鼠則會發生心肌緻密化不全，從而建立LVNC模型。Niederreither 等^[12]和Lin 等^[13]應用基因工程方法，敲除維甲酸合成基因Raldh2，被敲除基因的小鼠懷孕後所生的子代心臟也會出現緻密化不全。這表明，維甲酸的量對心臟胚胎髮育進程具有一定的調節作用，為「LVNC 是胚胎髮育異常」假說提供了直接證據。

1.2 遺傳學假說LVNC 在人群中可散發，也可呈家族聚集性，約12%～50%的患者有家族遺傳傾向^[5]。在遺傳方式上，LVNC 具有顯著的遺傳異質性，X連鎖、常染色體顯性遺傳和母系線粒體遺傳均有報道。研究顯示，與LVNC 發病相關的基因突變有很多，包括MYBPC3、FK-BP-12、mtDNA、TAZ/G4 5 DTNA、LMNA、ZASP/LDB3、SCN5A、MYH7、ACTC、TNNT2、11p15、1q43、1p36 位點的致病基因、5 號染色體長臂(5q) 末端缺失等^[6-9]。在上述眾多的LVNC 相關基因突變中，參與編碼肌節蛋白相關的基因突變最為常見，而這些突變的基因也見於肥厚型心肌病和擴張型心肌病等^[14-15]，因此缺乏診斷特異性，這給基於基因學的LVNC 診斷帶來一定的困難。

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臨床表現

LVNC 患者臨床癥狀多樣化，從無癥狀到進行性心衰，甚至心源性猝死。男女均可發病，從胎兒到老年各年齡組均有發病。早期可以無癥狀持續多年，Ritter等^[16]研究表明從出現癥狀到確診平均需要3.5 年。進行性心衰、心律失常及血栓事件是最主要的三大臨床癥狀，也是最主要的就診原因。患者主訴癥狀不典型，如胸悶、胸痛、心悸、乏力等。

心功能不全是最常見臨床癥狀，也是患者最常見的就診原因，＞50%患者出現心功能障礙，其中大約84%的患者有左室收縮功能減低^[1，5，17]。心功能障礙的原因可能與增多的非緻密化心肌、心肌微循環異常、心肌纖維化有關^[1]。

心律失常是LVNC 患者普遍出現的臨床癥狀，其中約25%的成年患者出現房顫^[2，16-17]，47%的患者出現室性心律失常^[1]，猝死患者中＞50%死於惡性室性心律失常^[1，16]。其他常見的心律失常有左束支傳導阻滯、右束支傳導阻滯等^[18-19]。St?llberger 等^[1，20] 研究發現約90%的患者出現非特異性心電圖改變。其心律失常的機制可能與肌小梁及其分支呈不規則分枝狀連接，導致心肌電生理不穩定有關^[14]。

血栓事件的發生率，各醫學中心報道不一致，從0～38%^[20-22]，心腔內、腦血管、肺血管以及腸系膜血管是常見栓塞部位^[1，18] 。血栓形成的機制可能是與左心室腔內有多個深陷隱窩及增多的網格狀肌小梁有關，導致血流速度減慢，容易形成附壁血栓，血栓脫落導致體循環栓塞^[1，18]。心臟功能不全、心律失常和血栓事件與LVNC 患者臨床預後有直接的關聯。

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診斷標準

目前，LVNC 的診斷主要依賴於心臟超聲和心臟磁共振的形態學檢查。並主要依據於LVCN 疾病的分層特點^{[5，16，20]}，即心內膜面有粗大的肌小梁和交錯的深陷隱窩構成的疏鬆層為非緻密層，和變薄的外層心肌稱為緻密層；且非緻密層心肌厚度與緻密層心肌厚度之比作為診斷標準。

3.1 心臟超聲診斷標準由於超聲的無創性及簡便易行，臨床廣泛應用於體檢及多種心臟疾病的診斷^[23-24]。但目前超聲診斷LVNC 無統一標準，不同的醫學臨床中心運用不同的方法，主要有4 種常用診斷原則^[25-28]，但以Jenni 等^[26]提出的診斷原則被認為診斷敏感性較高，目前運用較多。

3.2 心臟磁共振診斷標準心臟磁共振成像以其優秀的軟組織分辨能力以及從結構到功能的一站式成像特點，現已成為LVNC 診斷的「金標準」。目前LVNC 磁共振診斷標準主要參考Petersen 等^[29]和Jacquier等^[30] 提出的標準，以前者應用較多。

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診斷爭議

隨著臨床研究的深入，現有的LVNC的診斷標準面臨一定的挑戰。甚至有報道在健康人群中約6%的受檢者磁共振表現符合目前的LVNC 診斷標準^[33]。而關於LVNC 真正的流行病學發病率並不清楚，關於發病率的報道從2000 年的0.014%^[1]，到2007 年的0.15%^[2]，再到2013 年的0.3%^[3]，這種發病率「快速上升」的勢頭是否真實反映該疾病的流行病學趨勢，還是過度診斷所致，備受爭議。

爭議的焦點主要圍繞診斷依據的成像層面、非緻密層心肌厚度與緻密層心肌厚度之比的確定、以及如何評價非緻密層心肌分布的範圍、全心的累及程度，以及結構改變對功能的影響等^[4]。因此，需要重新審視現有的診斷標準。

目前的診斷原則，僅僅是基於心臟超聲和心臟磁共振的形態學，無心肌組織特徵，無心肌運動功能，無生物學診斷內容。Kohli 等^[31]研究發現，在無心臟疾病的受試者中有8%的人群滿足目前LVNC 的超聲診斷標準，因此，提出目前診斷標準過於敏感。在超聲診斷中，關於採集圖像時期，選擇舒張期末還是收縮期末沒有統一標準^[25-26]。關於採集圖像的層面，究竟是運用長軸還是短軸，運用兩腔、三腔還是四腔均無固定的標準。這些因素均可引起診斷的不準確性。除這些因素外，在CMR 診斷中，關於非緻密化心肌的節段數量問題尚需完善，Kawel 等^[32]研究發現，約43%無心臟疾病受試者有1個節段滿足LVNC 目前CMR 標準，而有2個節段滿足LVNC 的CMR 診斷標準僅有6%，表明目前的診斷標準有些敏感。

Paterick等^[4]分析認為，目前LVNC臨床確診困難的原因包括:(1)欲準確診斷LVNC，需要醫生對於這一疾病有深刻的理解，且在進行圖像分析前，需要充分理解圖像本身能夠反映的生物學內涵；(2)判斷心肌肌小梁增多的閾值不明確；(3)對非緻密化不全形態學改變與LVNC心肌病本身之間的聯繫缺乏清晰的認識。

同時Paterick 等^[4]還指出，無論非緻密層與緻密層的比例是多少，只要心臟結構、收縮和舒張功能正常，就不能被診斷為LVNC。但這些觀點沒有考慮LVNC 的基因學、遺傳學、病理學的研究結果，診斷依據並不完善。

目前，關於LVNC 的結構與功能改變的研究越來越多。Frischknecht 等^[33]研究顯示，LVNC 同時存在如下3種特徵，即心肌分層(緻密層和非緻密化層)、有深陷的隱窩、局限性的收縮功能異常，而擴張型心肌病、肥厚型心肌病等其他類型心肌病不同時表現上述3 種特徵。Peters等^[34]發現，當LVNC 患者左心室收縮功能正常時，其舒張功能可能已經開始下降。Stacey 等^[35]研究表明，LVNC 患者的右室心尖部出現肌小梁增多，被認為與右室功能障礙以及與LVNC 的不良事件關係密切。這些研究表明，LVNC 除形態學上區別於其它心肌疾病的一個顯著特徵之外，心肌運動功能也有特徵性改變。

LVNC 除了結構與功能上特徵性改變之外，心肌組織特徵也有很多改變，心肌纖維化不同程度的存在，心肌延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE) 被很多研究用於評價心肌纖維化，且被認為具有預後意義的可靠指標。Dellegrottaglie等^[36]報道一組LVNC 數據表明，其中44%的研究病例出現LGE，以心室中段的室間隔多見，部分患者心內膜下為瀰漫性LGE；Ｗan 等^[37]報道顯示40% 的LVNC出現LGE，但分布呈多樣性，心內膜、心外膜、心肌間、心肌透壁的大片狀均有；聶明等^[38]報道89%的患者出現LGE，以心尖部及室間隔多見。從上述研究可以看出，LVNC 病例發生LGE 的比例及部位均無一致性，可能與樣本量太小，檢查時心功能狀態不一致有關，因此，對LVNC 的LGE 研究尚需要進一步的深入。

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臨床預後

LVNC 患者臨床預後差異較大，不同的研究有不同的結果，死亡率為1.8%～35.3%^{[1，23，39-41]}，心臟移植率為0～13.8%^[1，40-41]。研究結果的差異之大，可能與入選的病例樣本量、病情的嚴重程度、有無積極治療等有關。目前，Lofiego等^[40]研究發現紐約心功能Ⅲ/Ⅳ級、持續性室速、左房擴大是預後的獨立危險因素。

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總 結

目前LVNC 的診斷標準的缺點在於主要依賴病變心肌形態學特徵的評價，缺少心肌組織特徵、運動功能特點、病理和基因學等影像形態學之外的相關證據。

造成上述診斷標準上的爭論的根本原因在於對LVNC 發病誘因、發病機制、病理生理過程、病程發展規律以及外在影響因素的認識不足，對心肌的結構和功能本身在LVNC 的疾病發展中的動態變化信息缺乏了解。隨著現代生物醫學技術的發展，對於LVNC 全方位的研究，將不斷得到完善，促進對LVNC 疾病本身的認識，以便進一步推動預防措施，提高診斷及治療水平。

[參考文獻]略