郭良宏等在全氟有機污染物分子毒理研究上獲進展！

轉載自：科學網

圖1：全氟化合物上調HepG2細胞Paxillin蛋白磷酸化水平的分子機制 （來源：Yang et al. Arch. Toxicol. 2017, 91:1697–1707.）

中國科學院生態環境研究中心環境化學與生態毒理學國家重點實驗室郭良宏研究組在全氟化合物 (PFCs) 的分子毒理機制方面取得新進展，相關研究成果近日發表於國際著名毒理學期刊Archives of Toxicology。

PFCs是一類廣受關注的新型有機污染物，具有高度的環境持久性和生物累積性。環境流行病學研究揭示了人體PFCs暴露與多種不良健康效應之間存在高度的相關性。動物實驗表明，PFCs具有肝毒性、內分泌干擾作用、胚胎毒性、生殖毒性、神經毒性和潛在致癌性等。然而，目前對於PFCs的毒性作用機制還不明確。其原因之一是PFCs在生物體內的作用靶分子、分子起始事件 (MIE) 和有害結局通路 (AOP) 還未完全揭示。

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郭良宏研究組長期從事於PFCs等新型持久性有機污染物的毒性效應與毒理機制研究。研究組針對PFCs的環境健康問題，從分子作用、細胞效應、活體效應、理論計算等不同層面，對PFCs毒性的分子機制進行了長期、系統的研究。其工作中研究了PFCs與三種甲狀腺激素轉運蛋白 HSA，TTR，TBG 和脂肪酸轉運蛋白FABP的結合反應，以此評估了污染物對體內甲狀腺激素和脂肪酸轉運的潛在干擾效應(Arch. Toxicol., 2009; Environ. Sci. Technol., 2013a, Toxicol., 2016)。研究了PFCs與甲狀腺激素受體TR的結合反應，在細胞內對TR介導信號通道的激活效應，揭示了低劑量暴露PFCs對模型生物非洲爪蟾甲狀腺系統的干擾效應及其作用機制 (Arch. Toxicol., 2015)。研究了PFCs與過氧化物酶體增殖劑激活受體γ(PPARγ)的結合反應，在細胞內對PPARγ介導信號通道的激活效應 (Toxicol. Appl. Pharmacol., 2014)。還建立了基於表面等離子體共振感測器的配體-受體相互作用研究方法，發現了雌激素受體與部分PFCs結合後的構象變化和激活效應 (Environ. Sci. Technol., 2013b)。以上這些研究結果對於明確PFCs的生物靶分子和起始分子事件，揭示PFCs 毒性作用的分子機制具有重要意義。

近期，研究組嘗試尋找PFCs在生物體內未知的作用靶分子，以拓展PFCs的毒理機制研究。研究組通過電化學感測器篩選的方法，發現PFCs對蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的活性具有顯著的抑制效應。通過免疫共沉澱的方法，研究人員從PFCs暴露的HepG2細胞中抓取得到SHP2-PFCs 的複合物，直接證實了SHP2酶是PFCs在細胞中的一個新的作用靶分子。PFCs進入細胞後，能與SHP2酶結合并抑制其活性，導致該酶所催化的下游底物蛋白Paxillin的磷酸化水平異常上升。SHP2是一種非常重要的蛋白酪氨酸磷酸酶，參與多條信號通路的活化，在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移以及耐葯等方面都發揮了重要的作用。PFCs與SHP2酶的結合抑制作用可能成為其分子起始事件，進一步干擾SHP2酶調控的後續正常生理過程，這有可能是PFCs產生毒性作用的機制之一。本研究為揭示PFCs毒性作用的分子機制提供了一種新的思路。

以上這些研究工作得到了中國科學院先導專項B和國家基金委項目的資助。（來源：科學網）

論文鏈接：

2. Environ. Sci. Technol. 2013a: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/es4026722

3. Environ. Sci. Technol. 2013b: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/es304030x

4. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2014:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X1400249X