關注黃斑區肥厚型脈絡膜疾病譜的概念及研究

關注黃斑區肥厚型脈絡膜疾病譜的概念及研究

張新媛 賴旭佑

作者單位：100730北京，首都醫科大學附屬北京同仁醫院 北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所（張新媛）：100730香港中文大學眼科及視覺科學學系 包素菊黃斑病變治療及研究中心 香港九龍尖沙嘴2010視網膜及黃斑中心（賴旭佑）

通信作者：張新媛，Email：mmzxy2010@163.com

DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2017.05.001

【摘要】 肥厚型脈絡膜疾病譜是近年來隨著眼科診療技術的進步提出的新概念。眼底影像學診斷技術的巨大進步，特別是掃頻源OCT在掃描速度、深度、掃描模式以及掃描軟體方面的突破，克服了以往眼底成像技術的局限性，使得深達脈絡膜，甚至鞏膜的結構得以清晰成像，為視網膜脈絡膜疾病的診斷、分型及發病機制研究提供了有用信息和依據。近年來正是基於OCT對脈絡膜越來越精細的成像特點提出了肥厚型脈絡膜疾病譜的概念，國外學者將與慢性持續性脈絡膜增厚相關的具有臨床表型及發病機制相似的黃斑疾病進行歸類並加以病名，為該類疾病的臨床診療及臨床研究提供了新的方向。眼科醫師應該關注這些新的進展和相關的研究工作。本文就其概念、發病機制、臨床表型做一簡要評述。

【關鍵詞】肥厚型脈絡膜疾病譜；掃頻源OCT；發病機制；影像學眼底成像技術

脈絡膜血管造影在脈絡膜疾病的診斷及分型中發揮重要作用，但是近年來眼底影像學的發展為直觀、無創及更加精細地呈現視網膜及脈絡膜的結構提供了可能，也為新的疾病分類提供了信息。頻譜/頻域深度增強OCT（enhance depth imaging-spectrum domain OCT，EDI-SD OCT），特別是近年來因OCT的革命性進展而出現的新一代掃頻源OCT（swept-source optical coherent tomography，SS-OCT）在掃描速度、深度、掃描模式以及掃描軟體方面的巨大突破，使得深達脈絡膜，甚至鞏膜的結構得以清晰呈現，為眼底疾病，特別是黃斑部疾病的診斷及分型提供了新的依據，肥厚型脈絡膜疾病譜的概念應運而生。肥厚型脈絡膜疾病譜為一類臨床特點類似的視網膜脈絡膜疾病，均有脈絡膜在病理情況下慢性增厚及脈絡膜血管擴張的特點，其發病機製為局部脈絡膜血管擴張、脈絡膜增厚、視網膜色素上皮緊密連接蛋白下調以及Bruch膜斷裂。肥厚型脈絡膜疾病的英文命名為pachychoroid，其前綴pachy來自於希臘語παχ?，與thick同義，意為肥厚，最早是指脈絡膜厚度增加，但目前已經將此概念擴充為瀰漫型脈絡膜增厚及相應處Haller層靜脈（肥厚血管）的限局性脈絡膜增厚。根據脈絡膜增厚的類型可分為瀰漫性脈絡膜增厚及局灶性脈絡膜增厚型。

1脈絡膜的結構及其功能

脈絡膜位於視網膜和鞏膜之間，由纖維組織和血管組成，呈棕紅色，與睫狀體後方連接，為視網膜外層提供血液供應，脈絡膜富含黑色素，對視網膜外層及玻璃體有營養作用，其遮光作用使反射的物象更為清晰，同時脈絡膜可保護人的視覺系統，對視覺神經具有調節作用。脈絡膜前起於鋸齒緣，與睫狀體扁平部相連，後止於視盤周圍，包圍整個眼球後部。脈絡膜由外向內分為5層：(1)脈絡膜上腔，為位於脈絡膜與鞏膜之間的腔隙；(2)大血管層（Haller層）；(3)中血管層；(4)Ruysch層(毛細血管層)，含有直徑20~25 μm的毛細血管，也含有直徑僅700~800 nm的小血管；(5)玻璃膜，位於視盤附近的視網膜和脈絡膜之間，厚2～4 μm，周邊部變薄，為1～2 μm。電子顯微鏡下觀察自內而外依次為色素上皮基底膜、內膠原帶、彈力層、外膠原帶和脈絡膜毛細血管基底膜。

1.1 脈絡膜特性

脈絡膜具有非常特殊的結構-----脈絡膜上腔，為眼部淋巴引流系統的一部分，且可調整脈絡膜體積，故脈絡膜厚度可在應激情況下迅速增加，1 h內厚度可增加50％，幾天內可增加4倍(靈長類動物)。長期病理情況下可出現高滲漏狀態，使脈絡膜厚度緩慢增加。脈絡膜至少有4種生物學功能：(1)血管組織供養視網膜外層1/3；(2)通過調控脈絡膜血流可調節視網膜溫度；(3)在發育階段分泌生長因子，調節血管生成及鞏膜生長；(4)通過脈絡膜厚度變化調節視網膜的位置，改變視光細胞的焦點平面。

1.2脈絡膜厚度及影響因素輸入標題

出生時人類脈絡膜厚度約為200 μm，90歲時約為80 μm[1]。SD-OCT研究證實，正常成人鼻側脈絡膜最薄，黃斑中心凹處最厚，顳側脈絡膜較中心凹處薄[2]。SS-OCT研究也證實鼻側脈絡膜最薄，其次為顳下和顳上，黃斑中心凹的脈絡膜最厚[3]。SS-OCT臨床研究表明，鼻側脈絡膜厚度及體積顯著低於其他象限，眼軸軸長、年齡與黃斑區的脈絡膜厚度呈明顯負相關[4]。因此在考慮與脈絡膜厚度相關的疾病時，需考慮及矯正年齡等因素對脈絡膜厚度的影響。臨床研究證實，脈絡膜低灌注相關眼病，如青光眼[5]和慢性腎臟疾病[6]，中心凹脈絡膜厚度變薄；而脈絡膜高灌注相關的視網膜脈絡膜病變，如中心性漿液性視網膜脈絡膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)[7]、I型脈絡膜新生血管等[8]，中心凹處脈絡膜厚度明顯增加。

1.3脈絡膜增厚的可能機制

目前認為脈絡膜厚度調節的機制包括：(1)高滲透活性的大分子聚糖的合成 可增加造成脈絡膜上腔壓力增大，水分子通常隨活性滲透性分子移動引起脈絡膜血管內液體積聚[9]，因此脈絡膜上腔的擴張可能是脈絡膜厚度急性增加的主要原因之一；(2)病理條件下脈絡膜毛細管中開窗畸形的數量及大小的增加所導致的脈絡膜基質中高滲透性大分子的積聚；(3)液體可從視網膜流經病變的視網膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）而逆流至脈絡膜[10]。以上可能為脈絡膜在長期病理條件下厚度慢性增加的主要原因[11]；(4)從前房排出的液體部分進入脈絡膜。脈絡膜是葡萄膜鞏膜排液路徑的一部分，經睫狀肌分流到脈絡膜的房水量的變化可以解釋在近視散焦眼中脈絡膜上腔體積的增大[12]。除以上原因外，血管和平滑肌張力的變化在調節脈絡膜的厚度中也發揮作用。脈絡膜上腔處於高滲狀態，且易於造成液體迴流，而脈絡膜平滑肌收縮則可使脈絡膜變薄，抵消此種趨勢，降低眼壓也會導致脈絡膜上腔擴張[10]。

2脈絡膜厚度的OCT測定

OCT為高分辨、非侵入式的醫學成像技術，目前OCT軟體的革新取得長足進步，如Enface掃描模式以及血管成像技術，此外硬體也在繼TD-OCT及SD-OCT之後出現了SS-OCT，從而真正實現了對眼底組織的超高速（100 000次/s）精準探測，可準確識別細微信號的差異，特別是視網膜外層及脈絡膜的細微結構，並採用高階演算法識別血流信號並重建圖像，使無創傷、免造影劑的眼底血管成像技術成為可能，不僅可提供斷層的脈絡膜影像，還可以結合第三方軟體對脈絡膜血管（大血管、中血管、毛細血管）進行血管密度以及管徑的測量。OCT僅在15年的發展過程中就歷經了時域、頻域及掃頻源時代，掃描速度以及掃描波長的不斷優化與革新使其成為最具發展前途的新型層析成像技術。

傳統影像學檢查，如眼底照相及熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）成像質量受屈光間質以及RPE的影響大，脈絡膜中的黑色素對於激發光及發射光譜的吸收也影響了對於脈絡膜的觀察。吲哚青綠造影劑相對分子質量較大，吲哚青綠造影術（indocyanine green angiography，ICGA）吸收波長較長，對於脈絡膜的觀察更為清晰。但由於光線對眼球的縱向穿透作用，FFA及ICGA還不能進行眼底組織的橫斷面掃描。EDI-SD-OCT/SS-OCT B掃描可以深達鞏膜，並可對脈絡膜層進行斷層掃描，OCT Enface模式還可對脈絡膜微細結構進行解讀及準確地獲取脈絡膜厚度信息，特別是以SS-OCT在掃描速度、深度、模式以及掃描軟體方面的巨大突破，克服了以往眼底成像技術的局限性，使得深達脈絡膜，甚至鞏膜的結構得以清晰的呈現，為疾病的診斷及隨訪提供了有用的工具，OCT在疾病診斷特別是分型方面的作用日益重要。

3黃斑區脈絡膜肥厚性疾病譜

肥厚型脈絡膜疾病譜正是基於OCT對脈絡膜的成像特點，將一類與慢性持續性脈絡膜增厚相關的具有相似臨床表型的黃斑部疾病進行分類。還有一些疾病與脈絡膜肥厚相關，如小柳-原田綜合征、多發性漸進性白點綜合征及多發局灶性脈絡膜炎。肥厚型脈絡膜疾病的患者具有相似的患病危險因素，如A型性格、精神壓力大、妊娠、吸煙史以及糖皮質激素和擬交感神經藥物應用等。該類疾病具有相似的臨床特徵：(1)局灶性Bruch膜以及RPE斷裂，出現漿液性神經上皮脫離；(2)相對增加的脈絡膜厚度，可以是瀰漫性，也可以是限局性；(3)脈絡膜外層血管擴張，導致脈絡膜肥厚(肥厚血管pachyvessels)；(4)位於肥厚血管之下的脈絡膜毛細血管及(Sattler層)缺失或變薄，肥厚的血管形態也可進一步為 Enface模式所證實。

3.1 CSC

CSC為眼科首個命名的肥厚型脈絡膜疾病（圖1），發病年齡為20~50歲，男女發病比例為6:1，患病率為1/6~1/5萬。患眼最佳矯正視力為0.1~1.0。本病的確切病因還不清楚，但認為脈絡膜毛細血管滲漏與視網膜外屏障功能失調是發病的根本原因，原發病灶在RPE和脈絡膜毛細血管層，目前提出的發病機制有RPE功能失調/彌散理論和脈絡膜功能失調/脈絡膜高滲漏理論。

關於脈絡膜毛細血管通透性增加的機制有如下假說：（1）血液動力學或血管調節功能失常；（2）脈絡膜靜脈血流障礙而影響脈絡膜熱調節功能失調血-視網膜外屏障結構破壞。關於CSC發病時RPE生理機制的破壞原發於脈絡膜毛細血管滲漏之前還是繼發於其後的問題，目前尚無法肯定。

急性CSC常有自限性，對患者視力影響較小，但病程超過6個月的慢性CSC可能出現外部視網膜萎縮、新血管形成、囊性黃斑變性和大皰性視網膜脫離等併發症。OCT常表現為呈典型平滑凸起的漿液性神經上皮或RPE脫離，脈絡膜增厚。慢性CSC患者的主要特徵是有視網膜下液且伴RPE改變。OCT還可以顯示外層的視網膜病變，如與慢性視網膜下液相關的光感受器外節段增厚和橢圓帶以及外界膜斷裂。36%CSC並發Ⅰ型脈絡膜新生血管（chroidal neovascularization，CNV）者會進展到息肉樣脈絡膜病變（polypoidl choroidl vsculopthy，PCV）[13]。

3.2肥厚型脈絡膜RPE病變

肥厚型脈絡膜RPE病變（pachychoroid pigment epitheliopathy，PPE）為新命名的一類疾病，特點為RPE病變範圍與其下異常肥厚的脈絡膜相對應（圖2），也是常見的肥厚型脈絡膜疾病譜中疾病之一[14]。多數醫師認為PPE是CSC的前期病變，稱其為forme fruste。患者視力正常，僅有瀰漫性或局灶性RPE改變，類似於CSC，但臨床上或影像學檢查並未發現急性或慢性視網膜下液，對側眼常為急性CSC。眼底檢查可見橘紅色結節樣改變，其下為增厚型脈絡膜病變。發生神經上皮脫離的對側眼可見RPE病變，與CSC相似。RPE上皮病變ICGA表現為脈絡膜高灌注及限局性脈絡膜血管擴張。OCT表現為波浪樣的細小RPE增生、玻璃膜疣樣沉澱以及漿液性RPED。自發熒光顯示低熒光，應與如下疾病相鑒別：早期年齡相關性黃斑變性（age-related macuolar degeneration，AMD）、非典型黃斑萎縮、視網膜色素上皮炎或點狀內脈絡膜病變。RPE局部改變與肥厚性脈絡膜血管的位置相對應，由於其下的脈絡膜毛細血管以及Sattle層的缺失，兩者均靠近Bruch膜-RPE複合體。自發熒光常表現為顆粒狀或混合性的點狀低熒光。

3.3 肥厚型脈絡膜新生血管性病變

肥厚型脈絡膜新生血管性疾病（pachychoroid neovascularization，PNV）是RPE下的I型CNV同時伴有PPE病變或CSC的一類疾病的總稱[8]，脈絡膜增厚以及不存在玻璃膜疣是PNV與AMD及其他疾病的主要鑒別點。PNV患眼可發展為PCV[15]。I型CNV的高熒光會受到慢性CSC所導致的RPE病變的影響，因此FFA顯示PNV病灶邊界不清，此外脈絡膜的高滲漏影響ICGA晚期染料的顯影。OCT是幫助診斷鑒別的有力工具，OCT血管造影（OCT angiography，OCTA）可較明顯地顯示淺且不規則的PED隱匿新生血管（圖3）。因此OCT上顯示不規則的PED淺脫離是診斷脈絡膜增厚及肥厚型脈絡膜疾病譜中新血管形成的敏感指征。雖然I型CNV也經常發生於濕性AMD患者（圖4），但具有肥厚脈絡膜特點的I型CNV與濕性AMD在表現型方面有很多區別。隨著病變的進一步進展，PCV可能會在緩慢生長的I型新生血管組織內或其邊緣生長。息肉可引起滲出性黃斑病變，如脂質沉著或出血。ICGA可容易識別息肉：早期表現為高熒光，晚期可表現為熒光的沖刷現象。

3.4 PCV：肥厚型脈絡膜疾病譜中重要的表型

3.4.1 ICGA在PCV的診斷及分型中的作用 2007--2009年亞洲、歐洲PCV治療共識發布，2010年世界上發表了PCV診斷及治療指南，重點強調了ICGA是PCV診斷的金標準及PCV分類和分型的依據[16]。根據ICGA及OCT表現將PCV分為兩型，1型PCV可見滋養血管和引流血管，為非搏動性息肉，病灶位於Bruch膜與RPE之間，息肉小，預後差。2型PCV沒有可見的滋養血管，僅可見息肉病灶的網狀血管，呈局部擴張狀，息肉較大且搏動。1型PCV與AMD的遺傳基因相關，2型PCV對抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和光動力療法（photodynamic therapy，PDT）治療反應好。也有研究者將PCV分為A型、B型和C型，根據脈絡膜血管通道分為內部交聯通道及BVN型，內部交聯通道又稱為A型PCV（典型PCV），預後較好。B -1型PCV無熒光素血管滲漏，C -1型PCV有熒光素血管滲漏，這2種都易出血，預後差。

3.4.2 OCT在PCV診斷、分型及治療中的作用 近年來OCT在PCV診斷、分型與治療中的作用越來越重要，OCT的B掃描模式為PCV的診斷提供了重要依據，如呈指狀突起RPED、雙層征、波浪樣RPED等。另外，伴隨無血管造影軟體SSADA的廣泛應用，OCTA對於分支血管網甚至脈絡膜息肉均可顯示。脈絡膜增厚與脈絡膜血管高通透性密切相關，OCT顯示息肉樣病灶的部位與脈絡膜增厚的部位相對應。但值得注意的是，是否所有的PCV都會出現脈絡膜增厚？Fung等[13]的一項多中心回顧性觀察性研究根據脈絡膜厚度改變將PCV患者分組，以200 μm作為臨界值研究病灶區域中大脈絡膜毛細血管層/中血管層與整個脈絡膜血管層厚度的比值是否降低。ICGA顯示PCV患眼脈絡膜厚度正常或者變薄情況下分支血管網在造影早期充盈的部位與局部Bruch膜破裂處和滋養血管長入處一致。OCT檢查提示脈絡膜增厚的區域分布在PCV病灶處或者周圍。研究發現，61%PCV患者表現為脈絡膜肥厚。PCV患者根據脈絡膜厚度的不同出現2種不同的臨床表型，即脈絡膜肥厚型與脈絡膜萎縮變薄型，後者的可能機製為：（1）壓力假說 脈絡膜大血管層增厚，同時發生脈絡膜毛細血管層的萎縮改變，增厚血管的壓力直接作用在RPE/Bruch複合體，並導致局部RPE細胞層的萎縮性改變和Bruch膜功能受損；（2）缺血假說 脈絡膜毛細血管層稀疏變薄導致脈絡膜血管的缺血，繼而誘發新生血管形成。另外一些研究證實，脈絡膜肥厚與PCV息肉的複發呈強相關性。因此，可將脈絡膜是否肥厚作為PCV治療策略的選擇依據[8,13]（圖5）。

4關注黃斑區肥厚型脈絡膜疾病譜的研究方向

黃斑區肥厚型脈絡膜疾病譜是近年來隨著影像學技術的不斷進步而提出的新概念，在對疾病進行診斷特別是疾病分型方面提供了新的角度，同時基於影像學檢查結果的新的疾病分型方法正在建立。將具有相似臨床表型的疾病進行歸類與總結對探討疾病的發病機制和選擇治療策略發揮重要作用。有了更精確的、無創的、解析度高的診斷設備，面臨著大數據時代的到來，我們期待設計和實施更大樣本量的高質量臨床研究以產生更多的循證醫學證據，也期待實施相關的基礎研究提供更深入的理論依據，以幫助我們更好地認識疾病。眼科醫師應該充分了解關於黃斑區肥厚型脈絡膜疾病譜的最新概念和研究信息，利用影像學技術的革新對相關疾病的脈絡膜細微結構進行分析，探索黃斑區肥厚型脈絡膜疾病譜中相關疾病的新發現和新特點，關注這些疾病的發病機制研究、診療研究和預後研究的新進展。

參考文獻略

來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《中華實驗眼科雜誌》, 2017, 35(1):385-390，轉載請標明出處！

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