讓抗體穿透細胞，解決癌症靶點「不可成藥」難題

本文轉載自葯明康德微信公眾號。

RAS是一個常見的致癌基因，在大約30%的癌症患者中存在RAS基因突變。突變的RAS蛋白會被持續激活，導致細胞生長和增殖異常，從而引發癌症。針對RAS這個靶點的藥物研究已經有數十年之久了，但是科學家們始終找不到一個既有效又安全的方法，RAS基本上被歸入了「不可成藥」的靶點。

最近，來自韓國亞洲大學（Ajou University）和Orum Therapeutics公司的科學家們開發出了一個新型單抗藥物RT11-i，它可以穿過細胞膜進入細胞，並選擇性地抑制活躍的RAS蛋白，從而切斷其產生的促進癌症生長的信號傳遞。這一研究發表在了最近的《自然》子刊《Nature Communications》上。

RAS蛋白在細胞生存、生長和分化過程中起到重要作用，突變引起的RAS持續激活對於腫瘤發生和擴張有很大影響。帶有RAS突變的腫瘤往往更具侵襲性，並且更有可能對現有藥物產生抗藥性。小分子製劑直接抑制致癌RAS突變蛋白已被證明是極具挑戰性，迄今為止沒有臨床批准任何試劑，這主要是由於小分子難以識別RAS表面的藥物口袋。

目前廣泛研究和應用的抗體藥物主要是全長IgG抗體。這些抗體主要靶向細胞表面的蛋白。這是因為抗體通常由於其大尺寸和親水性而不能穿過活細胞的細胞膜。細胞穿透抗體可以通過受體介導的內吞作用進入活細胞的胞質溶膠。這種獨特的功能使得這些下一代治療性抗體直接靶向以前被認為是不可治療的許多人類疾病相關的細胞溶質蛋白。

此次，韓國科學家設計的這種靶向細胞中RAS蛋白的單克隆抗體RT11-i就是這樣一種細胞穿透抗體。它滲透細胞後，選擇性地結合激活的RAS蛋白，阻止其與下游效應蛋白結合，從而抑制腫瘤生長。在小鼠RAS突變結直腸癌模型中的實驗研究發現，RT11-i能夠聚集在腫瘤組織中，治療兩周後，小鼠的腫瘤減小了42-63%。在進一步的實驗中，對EGFR抑制劑有抗藥性的結直腸癌模型小鼠接受了EGFR抑制劑cetuximab和RT11-i共同治療後，腫瘤變得重新對cetuximab敏感並且體積明顯縮小，小鼠的壽命也相應的得到延長。

細胞穿透抗體研發平台（圖片來源：Orum公司官網）

Orum Therapeutics的共同創始人和首席執行官Sung Joo Lee博士表示：「作為一種抗癌藥物，我們的細胞穿透抗體易於生產，全身給葯耐受性良好，並且具有理想藥理學性質。我們認為這有望成為治療難治性胰腺癌、結直腸癌和肺癌的重要一線療法。」

Orum Therapeutics公司首席執行官Sung Joo Lee博士（圖片來源：Orum公司官網）

成功抑制RAS活性對許多類型的癌症都有重要意義。在死亡率很高的胰腺癌中，RAS突變率高達95%。其它常見癌症中，結直腸癌中RAS突變率為45%，肺癌中RAS突變率為35%。我們希望這個新葯能夠儘快進入臨床試驗階段，早日造福癌症患者。

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參考資料：1）Cell-penetrating antibodies could crack undruggable cancer mutation

2）Antibody targeting intracellular oncogenic Ras mutants exerts anti-tumour effects after systemic administration

3）Orum公司官網

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