能熬夜這件事，是基因決定的嗎？

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這是賽先生2017科普創作協同行動的第17篇文章。

撰文 張波（中山大學公共衛生學院）

編輯 李娟

人類為什麼需要睡眠，仍然是個未解之謎。直觀的體驗是一晚不睡覺就會頭昏腦漲、渾身乏力，一場酣睡後就又生龍活虎地滿血復活了。這個表象背後隱藏著哪些科學奧秘呢？多年來，科學家們執著地在細胞、分子層面上探索睡眠的意義。有研究認為大腦利用睡眠時間清理白天代謝產生的垃圾，也有研究認為睡眠有利於大腦的學習記憶。

2015年，瑞典科學家報道了一項由15名健康志願者參加的交叉實驗，在嚴格控制飲食、運動以及光照的情況下，發現一晚不睡可引起脂肪和肌肉組織中關鍵節律基因DNA甲基化修飾和轉錄水平的改變，儘管這些改變的長期效應並不清楚，但表明機體對急性睡眠缺失產生了反應。此外，該研究還發現，一晚不睡後血液中激素（cortisol）水平下降，餐後血糖水平升高[1]。

睡眠不可或缺，但睡多少才有利於健康？除了急性睡眠缺失引起注意力下降而導致的安全事故，科學家更加關注睡眠時間與慢性代謝性疾病的關係，而大量研究顯示睡眠時間與健康的關係呈U型：過多過少都不好！

2015年Diabetes Care雜誌發表一篇文章，總結了11項獨立研究的結果，發現每天睡7-8小時的人患糖尿病的風險最低，以此為標準，每減少1小時，風險升高9%；每增加1小時，風險升高14%[2]。這種U型關係也存在於孕婦中，研究者調查了2081非肥胖孕婦（其中有70名在妊娠結束時診斷為妊娠期糖尿病）在孕中期（16-22周）的睡眠時間，發現最佳睡眠時間是8-9小時，以此為對照，每天睡眠5-6小時、7小時或者10小時以上者，患妊娠期糖尿病的風險分別為2.52倍、2.01倍和2.17倍，有趣的是，孕早期（8-13周）的睡眠時間與妊娠期糖尿病沒有關聯，也未觀察到肥胖孕婦的睡眠時間與妊娠期糖尿病存在關聯[3]。

但這種U型關係似乎在青少年中不存在，上海交通大學的一項研究顯示，在0-16歲年齡段，每天睡眠少於10小時者，比每天睡眠超過12.2小時者，肥胖/超重的風險升高76%；每天多睡1小時，肥胖/超重的風險下降21%[4]。

儘管從表面上看，睡眠時間過短或過長都不利於健康，但科學家傾向於相信睡眠時間不足導致健康損失，而睡眠時間過長是健康損失的後果或者伴隨現象，即「因果倒置」現象，比如患病的人由於睡眠質量下降而代償性引起睡眠時間延長，這在流行病學研究中十分常見，科學家需要十分謹慎的區分「因」和「果」的時間順序、分子機制以及生物學的合理性。

睡眠不足損害健康，是否有例外呢？因為總有一些著名的人物宣稱自己需要很少的睡眠時間。比如美國總統川普今年2月在接受FOX News採訪時，說自己每天工作到午夜甚至凌晨1:00，而早晨5:00就會起床。如果川普所言屬實，是否意味著有人天生需要很少睡眠呢？

科學家通常利用雙生子研究來分析遺傳因素在某一性狀（如睡眠時間）中的貢獻。同卵雙生子的基因完全一樣，異卵雙生或者非孿生兄弟姐妹有50%的基因相同，如果同卵雙生兄弟姐妹睡眠時間的一致性超過非同卵雙生兄弟姐妹的一致性，說明遺傳因素髮揮了作用，一致性差異越大，說明遺傳因素的作用越大；如果一致性有差異，但達不到預期2倍的差異，表明共同的生活環境發揮了作用；其餘的變異歸因於不同的生活環境。通過數學模型可以計算遺傳因素、共同的環境因素以及不同的環境因素在睡眠時間的個體變異中發揮的作用。

2013年荷蘭的一項包括了2913對雙生子、493名雙生子中的一員以及1359名非雙生子的研究發現，12歲時睡眠時間的個體差異，三分之一歸因於遺傳因素（男34%、女36%）；到了20歲，男性睡眠時間個體差異的46%歸因於遺傳因素，而女性變化不大（33%）[5]。這項研究的優勢在於樣本量比較大，結果更加穩定；而劣勢在於睡眠時間的評估依賴於自我報告，而非客觀的測量。

同年，Sleep雜誌發表了另一項包括25對同卵雙生子和41對異卵雙生子的研究，研究對象平均年齡12歲，研究中使用手環監測睡眠時間，研究者發現遺傳因素對睡眠時間個體差異的貢獻高達66%[6]。

綜合這些研究，可以認為，睡眠時間個體差異的三分之一到三分之二是由遺傳因素引起，此外，遺傳因素的貢獻受到年齡和性別的影響。

在這一理論的指導下，科學家在鑒定影響睡眠時間長短的基因上展開了競爭，找到了易感基因，就找到了調節睡眠的靶點，具有重要的科學和商業價值。

2014年，科學家對比分析了59對同卵雙生子和41對異卵雙生子，在基因BHLHE41中發現了一個新的變異與睡眠時間有關，該突變的攜帶者每天需要的睡眠時間比非突變者少1小時，並且耐受睡眠剝奪的能力更強，在38小時的睡眠剝奪實驗中，犯錯誤的概率比非攜帶者少40%，睡眠剝奪後恢復時間少1.5小時[7]。英國媒體戲稱這個基因為「撒切爾基因」，因為鐵娘子也號稱每天只需要5小時睡眠。

此外，科學家還通過全基因組關聯性研究（GWAS）找到了一些與睡眠時間長短有關遺傳變異，但這些遺傳變異的效應往往很小。比如位於2號染色體上的甲狀腺特異轉錄因子PAX8上游35-80kb間的一個突變位點與睡眠時間有關，結果的重複性良好，但平均一個等位基因的改變對應2.6分鐘睡眠時間的變化。眾所周知，相關關係不等於因果關係，這些突變位點的功能、對睡眠時間的影響，還有待於進一步深入的研究。

綜合來說，睡眠時間的長短與健康密切相關，每個人需要的睡眠時間長短不一，至於多少睡眠才合適？或許不必問你的基因，只要不困就是合適的；困了也不要緊，打個盹就好。科學是為了消除不確定性，而生活的樂趣恰恰在於無處不在的不確定性。

參考文獻：

[1] Cedernaes J, Osler ME, Voisin S,Broman JE, Vogel H, Dickson SL, et al. Acute Sleep Loss Induces Tissue-Specific Epigenetic and Transcriptional Alterations to Circadian Clock Genes in Men. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100:E1255-61.

[2]Shan Z, Ma H, Xie M, Yan P, Guo Y,Bao W, et al. Sleep duration and risk of type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes care. 2015;38:529-37.

[3] Rawal S, Hinkle SN, Zhu Y, AlbertPS, Zhang C. A longitudinal study of sleep duration in pregnancy and subsequent risk of gestational diabetes: findings from a prospective, multiracial cohort. American journal of obstetrics and gynecology. 2017;216:399.e1-.e8.

[4] Ruan H, Xun P, Cai W, He K, TangQ. Habitual Sleep Duration and Risk of Childhood Obesity: Systematic Review and Dose-response Meta-analysis of Prospective Cohort Studies. Scientific reports.2015;5:16160.

[5] te Velde SJ, van der Aa N, Boomsma DI, van Someren EJ, de Geus EJ, Brug J, et al. Genetic and environmental influences on individual differences in sleep duration during adolescence. Twin research and human genetics : the official journal of the International Society for Twin Studies. 2013;16:1015-25.

[6] Sletten TL, Rajaratnam SM, WrightMJ, Zhu G, Naismith S, Martin NG, et al. Genetic and environmental contributions to sleep-wake behavior in 12-year-old twins. Sleep.2013;36:1715-22.

[7] Pellegrino R, Kavakli IH, Goel N,Cardinale CJ, Dinges DF, Kuna ST, et al. A novel BHLHE41 variant is associated with short sleep and resistance to sleep deprivation in humans. Sleep.2014;37:1327-36.

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