《自然》子刊：科學家發現「神葯」二甲雙胍降糖新機制，腸道微生物竟是重要一環！｜臨床大發現

1922年，兩位科學家Emil Werner和James Bell發現了一個化合物——N,N-二甲基胍[1]，它就是現在我們十分熟悉的二甲雙胍。二甲雙胍作為降糖葯，已經為II型糖尿病患者「服務」了幾十年了，也是目前世界上應用最廣泛的降糖藥物[2]。

近年來，二甲雙胍被冠以「神葯」之稱，因為它不僅「老本行」幹得好，還被陸續發現各種其他功效，比如降低膽固醇、抗衰老，甚至還能抗癌！然而回歸「老本行」，這麼多年來，研究人員們卻一直沒能完整地闡明它的作用機制。今天，新發表在《自然 醫學》雜誌上的研究證明，二甲雙胍的降糖機制中，腸道微生物也發揮著重要作用[3]！奇點糕忍不住要問，驚不驚喜？意不意外？

過去，研究人員一致認為，二甲雙胍主要通過抑制肝臟中葡萄糖的產生來治療糖尿病，而肝臟中一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）這一途徑被發現也已經有十幾年了。陸續的，又有研究人員發現AMPK不是唯一的作用途徑，並且發現了新的機制。儘管已經有很多相關途徑被發現，但是研究仍然沒有停止。

近年來越來越多的研究結果提示我們，除了肝臟，腸道這一「器官」與二甲雙胍發揮作用也有著不可分割的聯繫。例如，動物實驗中發現口服二甲雙胍比靜脈注射的降糖效果更好[4]；臨床上的相關性研究也顯示腸道微生物的改變對二甲雙胍的降糖作用似乎有促進作用[5]。

於是，為了探究出二甲雙胍與腸道微生物之間究竟有怎樣間接和直接的相互作用，來自瑞典和西班牙等國家的研究人員開展了一系列臨床實驗（EudraCT 2010-022394-34）。首先，為了知道二甲雙胍會如何改變腸道微生物組成，研究人員對服用二甲雙胍和服用安慰劑的兩組志願者進行了為期4個月的治療，並且要求他們控制熱量攝入，在治療開始前以及開始後的2個月和4個月時收集了他們的糞便樣本。

實驗結束時，所有志願者的身體質量指數（BMI）都下降了，但是糞便樣本的測序顯示，安慰劑組志願者接受治療後只有一種細菌的丰度發生了變化，而二甲雙胍組在2個月和4個月時分別有81種和86種細菌發生了改變，其中Escherichia屬細菌丰度增加明顯，而Intestinibacter屬下降明顯。在第6個月時，安慰劑組部分改為服用二甲雙胍，這部分志願者的腸道微生物構成同樣發生了改變。

不但如此，他們還發現，二甲雙胍能夠增強不同屬的微生物間的「積極相互作用」，尤其是變形菌門和厚壁菌門。

不同屬間微生物的相互作用，藍色為服用二甲雙胍前的積極相互作用，紫色為服用2個月後，灰色為消極相互作用

接下來，研究人員通過糞菌移植的方式，分別將三名二甲雙胍組志願者在治療前後的腸道微生物「傳遞」給無菌小鼠，在移植後18天，對小鼠進行糖耐量測試。結果顯示，接受了4個月二甲雙胍組志願者腸道微生物移植的小鼠在實驗中表現更好，糖耐量提高，說明被二甲雙胍改變的腸道微生物確實可以對糖耐量起到積極作用。

在驗證了組成發生改變後，研究人員又著手對「功能改變」進行了研究。他們「翻出了」京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG），這是研究代謝通路最主要的資料庫，如果基因的功能發生了改變，那麼自然它所對應的代謝通路也會發生改變。

對於服用了4個月安慰劑的志願者來說，只有兩條通路有變化，對比起來，二甲雙胍組的數據簡直是驚人的！服用了2個月的志願者有626條通路上調，同時有130條下調；服用了4個月的相對減少了一些，分別有473條和69條。大量代謝通路的改變顯然會影響到代謝產物的產量，通過定量分析，研究人員發現代謝產物中的一些有機短鏈脂肪酸，例如乙酸、丙酸和丁酸顯著增加，這些短鏈脂肪酸對我們「宿主」是有益的。

三種短鏈脂肪酸的增加（橫軸從左至右依次為乙酸、丙酸和丁酸），紫色為二甲雙胍組，藍色為安慰劑組，灰色為男性，白色為女性

除了短鏈脂肪酸，研究人員還意外的發現，二甲雙胍組志願者血液中膽汁酸的量也增加了。膽汁酸通常在脂肪代謝中起著重要作用，而在2014年，有研究人員發現，膽汁酸可以激活一種巨噬細胞上的受體，抑制II型糖尿病的炎症反應[6]。儘管更早的時候就有研究發現，二甲雙胍能夠改變膽汁酸的分泌量[7]，但是根本原因卻沒有被發現，這次，研究人員們「順便」解決了這個「疑惑」。

他們通過宏基因組測序，發現編碼一種水解酶的基因bsh表達量增加，這種水解酶是由特定腸道微生物產生的，而它的作用就是水解膽汁中的膽鹽，從而產生游離的膽汁酸。因此，當水解酶的量增加時，膽汁酸的量自然也就增加了。

最後，研究人員還建立了體外模型來探究二甲雙胍對腸道微生物的直接影響，發現有兩個門的細菌的蛋白編碼基因受到二甲雙胍的直接調節，樣本中丰度最高的一個細菌A. muciniphila中有多達10%的蛋白編碼基因都受到二甲雙胍的調節（二甲雙胍的「控制力」也是很驚人了）。

這個研究明確的向我們展示了，在二甲雙胍複雜的降糖機制「列表」中，腸道微生物也要佔據一席之位了，不知道未來II型糖尿病患者在服藥前後是不是也可以為自己的腸道微生物測個序呢？

參考文獻：

[1] Werner E, Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyandiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively. J Chem Soc, Transactions. 1922;121:1790–5. doi:10.1039/CT9222101790

[2] Bailey CJ, Day C. Metformin: its botanical background. Practical Diabetes International. 2004;21(3):115–7. doi:10.1002/pdi.606

[3] Hao Wu, et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nature Medicine (2017) doi:10.1038/nm.4345

[4] . Stepensky, D., Friedman, M., Raz, I. & Hoffman, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of the glucose-lowering effect of metformin in diabetic rats reveals first-pass pharmacodynamic effect. Drug Metab. Dispos. 30, 861–868 (2002).

[5] de la Cuesta-Zuluaga, J. et al. Metformin is associated with higher relative abundance of mucin-degrading Akkermansia muciniphila and several short-chain fatty acid– producing microbiota in the gut. Diabetes Care 40, 54–62 (2017).

[6] Perino A, Pols T W H, Nomura M, et al. TGR5 reduces macrophage migration through mTOR-induced C/EBPβ differential translation[J]. The Journal of clinical investigation, 2014, 124(12): 5424-5436.

[7] Caspary, W.F. et al. Alteration of bile acid metabolism and vitamin-B12-absorption

in diabetics on biguanides. Diabetologia 13, 187–193 (1977)

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