2017 ACOG：原發性卵巢功能不全的激素治療

原發性卵巢功能不全包括卵巢功能減低、因育齡期早期卵泡數目急劇減少導致的生育力降低、卵泡損耗增多以及卵泡對促性腺激素的應答減弱。

本指南由美國婦產科學院專家委員會成員 Samantha F. Butts 於近期發表在 OBSTETRICS & GYNECOLOGY 上，主要對原發性卵巢功能不全疾病本身、併發症和治療方法進行了建議和總結：

10 條建議

1. 原發性卵巢功能不全是一種病理狀態，不應視為自然絕經的加速過程。

2. 儘管原發性卵巢功能不全的患者和自然絕經的患者都有著共同的健康危險因素，但兩者的治療方法並不相同。

3. 全身性激素治療（HT）是一種有效的方法用於治療原發性卵巢功能不全，降低長期的健康風險。

4. 激素治療可以降低骨質疏鬆症、心血管疾病和泌尿生殖道萎縮等併發症，可改善患者的生活質量。

5. 原發性卵巢功能不全導致的低骨密度常採用的全身性激素治療，而自然絕經後骨質疏鬆症和骨折的治療主要使用雙膦酸鹽類藥物作為一線治療藥物。

6. 原發性卵巢功能不全的患者常會出現潮熱、夜間盜汗、陰道乾燥、性交疼痛以及睡眠紊亂等；在周期不規則時，某些癥狀可能繼續發展。這些癥狀也可能是由於全身性激素治療所導致的。

7. 作為一線治療方法，全身性激素治療使用劑量推薦達到自身雌激素替代水平。然而，血清雌二醇水平不建議用於評估治療的有效程度。

8. 與全身性激素治療相比，口服避孕藥可以更有效的阻止排卵和妊娠；儘管原發性卵巢功能不全的患者自然妊娠的概率極低，但預防妊娠仍舊十分重要。

9. 若患者希望在進行雌激素替代治療的同時不使用口服避孕藥，可推薦使用左炔諾孕酮宮內節育器，其效果優於口服避孕藥。

10. 任何接受治療的患者治療時間需達到平均自然絕經年齡（50～51 周歲）。

約有 90% 以上原發性卵巢功能不全的患者病因不明，僅有少數基因異常已被獲知可以引起卵泡數目減少、卵巢功能嚴重異常。自身免疫疾病、單基因缺陷均會導致原發性卵巢功能不全。放化療因其導致卵巢中卵泡大量的迅速的閉鎖而引起卵巢功能不全。

明顯的卵巢功能不全是指 40 歲之前的女性卵泡刺激素水平達到圍絕經期水平（>30-40Miu/mL）以及閉經，這種癥狀在臨床上稱之為「過早絕經」或「卵巢早衰」。該疾病會導致多種併發症，下文將詳細闡述。

骨密度降低和骨折

原發性卵巢功能不全所致的雌激素缺乏症會引起骨密度降低、骨質疏鬆症和骨折的發病風險增加，特別是在年齡尚小或者骨密度剛達到高峰之前出現雌激素缺乏症。大型的前瞻性研究表明，絕經早於 45 歲的女性較之 50 歲後絕經的女性，骨折的發生風險高出 1.5～3 倍。

大型前瞻性研究結果表明，絕經早於 40 歲的女性髖骨骨折發生率約為 9.4%，而絕經晚於 48 歲的女性其發病率僅為 3.3%；絕經早於 45 歲的女性脊柱骨折發病率約是絕經晚於 50 歲女性的 2.5 倍。其他情況，包括確診時間過長、維生素 D 缺乏、在進行雌激素治療時不遵醫囑、久坐或缺鈣等均可導致骨密度降低。

目前，相較於使用雙膦酸鹽類藥物治療絕經後卵巢功能不全，全身性雌激素治療更為合適。長期使用雙膦酸鹽類藥物的不良反應和安全性尚未可知，因此本指南不推薦，特別是青少年人群使用雙膦酸鹽類藥物治療因原發性卵巢功能不全導致的低骨密度。

心血管疾病

自然絕經意味著女性的健康風險增加，特別是心血管疾病的發病風險。處於圍絕經期的女性高密度脂蛋白降低，導致其心血管疾病發生率和死亡率較之絕經前女性明顯增加。

研究表明，39 歲以後絕經年齡每推遲一年，心血管疾病發病率減少 2%；40 歲以前絕經的女性，心血管疾病發病率和死亡率是 49 歲以後絕經女性的 1.5 倍，這可能是因為雌激素缺乏導致的機體代謝改變以及血管內皮發生變化。

當原發性卵巢功能不全伴有心血管疾病的患者進行全身性雌激素治療 6 個月後，研究者發現該治療方法可以改善血管內皮異常、動脈內膜厚度、血壓、血管緊張素和肌酐水平。但目前尚無流行病學證據支持。

血管舒縮癥狀和生活質量

原發性卵巢功能不全的患者常會出現潮熱、夜間盜汗、陰道乾燥、性交疼痛以及睡眠紊亂；在周期不規則時，某些癥狀可能繼續發展。這些癥狀可能是由於全身性激素治療所導致的。

一些女性可能無癥狀，年輕的女性癥狀輕微。

認知、情緒和社會心理功能

研究表明，43 歲以下原發性卵巢功能不全的患者常伴有認知能力的下降。原發性卵巢功能不全被稱作為「無聲的痛苦」，因為一旦確診患者往往出現負面情緒和孤獨感。而社會心理功能出現異常，一部分原因是血管舒縮症導致的。解決這些問題一方面需要來自家庭的支持，另一方面可以尋求心理健康專業人員的幫助，來更好的理解和接受診斷結果。

乳腺癌和子宮內膜癌

研究者發現，選擇全身性雌激素治療的患者其乳腺癌發病率較之正常人群高出 20-30%。更早使用全身性激素治療的女性較之自然絕經後使用該治療方法的女性，乳腺癌發病風險減低。雌激素替代療法作為子宮內膜增生症和子宮內膜癌的高發病因素，故而並不推薦單獨使用。雌激素聯合孕激素替代治療可以有效降低子宮內膜相關疾病的發病風險。

激素治療方案

儘管外源性雌激素替代療法被推薦用於治療原發性卵巢功能不全，但目前尚無完整評估該治療方法有效性、安全性、疾病預防情況的方法。全身性雌激素治療作為一線治療方法，建議使用達到可替代自體雌激素水平得劑量，血清雌激素水平不推薦作為評估療效的標準。雌激素替代療法建議使用以下雌二醇製劑：

表 1 治療原發性卵巢功能不全的雌激素用藥劑量和方法

選擇合適的治療方案可以預防子宮內膜增生症和子宮內膜癌的發病風險。當持續孕激素治療時，應考慮到早期妊娠的識別。原發性卵巢功能不全的患者會出現罕見的排卵，當撤退性出血停止時應與妊娠鑒別。*選擇一種雌激素用藥方法和一種孕激素用藥方法聯合使用

原發性卵巢功能不全的診斷對於女性來說是一種心理上的挑戰，醫生需要選擇最佳的方案來平衡收益和風險，而全身性雌激素治療作為臨床上長期的治療方法，是治療該疾病的首選。儘管原發性卵巢功能不全和自然絕經的女性健康風險相當，但這種治療方法對於兩者的意義是不同的。更重要的是，我們應該考慮到該疾病的確診對於青少年或年輕女性在生理上、心理上、生殖上和社會心理上的影響。

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