我國幹細胞基礎研究取得系列突破

在位於廣州市科學城內的中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院里，一座新「細胞工廠」剛剛竣工。事實上，這個藍色調的實驗室全名是「臨床治療性幹細胞製備平台」，首期投入5000萬元，是我國尤其是廣東省在幹細胞與再生醫學研究領域的重要投入項目。

國內幹細胞與再生醫學領航者之一、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院院長裴端卿，日前在接受記者採訪時回顧了中國幹細胞研究的艱辛歷程和豐碩成果。在他的規劃里，整裝待發的「幹細胞工廠」將生產神經細胞並培育肝臟等器官，用於治療阿爾茨海默病（老年痴呆症）、終末期肝病等疾病，有望為中國和全球神經損傷及神經退行性疾病患者帶來光明前景。

「疑難雜症」推動幹細胞研究

幹細胞是一類具有自我複製能力的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化為不同的功能細胞，形成多種組織和器官，並以此為基礎來替代或者修復那些壞損的組織或器官，進而治癒某些疾病。

由於在疾病治療和再生醫學領域具有廣闊應用前景，幹細胞以及以幹細胞為基礎的再生醫學研究被認為有可能成為繼藥物治療、手術治療後的第三代疾病治療途徑。世界各國的許多科學家們都紛紛踏上幹細胞研究的漫漫征程，試圖解開幹細胞的秘密，找到解鎖生命體再生的鑰匙。

裴端卿為記者梳理了幹細胞發現與研究的脈絡。1945年，日本廣島、長崎遭受原子彈轟炸，不計其數的人因核輻射引起造血系統嚴重衰竭，許多人因此喪生。當時的科學家從研究人體造血系統著手，試圖治療這種可怕的疾病，其後發現了造血幹細胞的存在。

這一重要的發現，使得人類開始通過骨髓移植即造血幹細胞移植來重建造血與免疫系統，用以治療白血病等血液疾病。

1998年12月，美國科學家Thomson成功地在體外培養和擴增了人體胚胎幹細胞，為利用幹細胞治療疾病提供了細胞來源，也證實了胚胎幹細胞可以在一定條件下分化形成各種組織的全能性特徵。

1999年12月，美國科學家Goodell發現，小鼠肌肉組織幹細胞可以「橫向分化」成血液細胞，進一步研究發現多種人的成體幹細胞同樣具有「橫向分化」的功能，而且具有相當的普遍性。這種「跨系或跨胚層分化」分子機制的發現讓科學家們開始憧憬利用病人自身的健康組織幹細胞，誘導分化成病損組織的功能細胞，從而治療各種組織壞損性疾病。

國內對於幹細胞的研究起步於20世紀60年代末期，但在相當長的一段時間內，都主要集中在對造血幹細胞的研究上，直到21`世紀初，國內才開始廣泛深入地研究各種幹細胞的生物特性和分化機制，以及對幹細胞在體外進行改造和修飾，從而用來治療疾病。在國家「幹細胞及轉化研究」重點研發計劃專家組組長裴端卿看來，這種轉變與當前醫療需求變化密不可分。

裴端卿認為，全球有相當多的疾病治療面臨挑戰，例如老年痴呆，預計在相當長的時間內難以研發出有效的小分子藥物。醫學界就在考慮，如果通過幹細胞技術製造出新的神經元，是否能夠修復損傷的腦組織，使之恢復正常的功能，達到治療的目的。

從幹細胞研究起步，包括中國在內的研究者已經在初步探討「再生醫學」理念。裴端卿說，對於組織或器官病變引起的疾病，目前醫學界主要通過藥物治療和手術治療加以應對，但這兩種手段往往也會對身體造成新的損傷，如對癌症患者的化療與放療也會殺死許多健康的細胞，藉助幹細胞等新領域的科研推進，已經有醫學界人士考慮「再生醫學」發展的可能――這意味著讓已經老化或者病變的組織器官再生到功能正常的狀態，「這也是幹細胞研究可能帶來的醫療技術革命之一」。

中國從尿液里分離出珍貴幹細胞

「過去幾十年的研究使我們對細胞、幹細胞的特性和分化規律有了深入的了解，只有認識了它的特性，才能進行精準定義、成功培育甚至於大規模地生產。在這個領域，中國具備比國外更好、更快開展研究和產業化進程的社會基礎。」回顧我國幹細胞研究，裴端卿說。

近年來，我國幹細胞研究在基礎科學領域取得了較為顯著的進展。2010年，裴端卿團隊在研究細胞「返老還童」即細胞重編程課題時發現，細胞「逆轉」過程是由間充質細胞狀態轉變到上皮細胞狀態來驅動的，該過程被稱為「MET」。

隨後，他們還發現在由間充質轉變到上皮細胞狀態前還存在一個「上皮向間充質細胞」狀態轉換過程（該過程被稱為「EMT」），並證明這樣的多次轉換有利於提高重編程效率。

「我們推論，間充質細胞狀態與上皮細胞狀態之間的多次相互轉換機理具有普適性，可能在人體200萬億個細胞產生過程中也有重要作用。」他說。

在這些研究突破的基礎上，2011年，裴端卿團隊從人的尿液里分離出了健康的上皮細胞，初步猜測是從腎小管脫落的。團隊通過注入多能性因子使這個細胞「返老還童」，回到了受精卵發育5到6天的胚胎時期狀態。

這是一個重大的研究成果。人們發現，這個狀態的胚胎幹細胞一身多能，具有很強的重塑能力，能發育成人體的各種器官。「這一發現可以說打開了利用多能幹細胞進行個性化治療的大門。」裴端卿回想起當時的情景仍興奮不已。

其後，裴端卿團隊利用尿液里提取的上皮細胞誘導為多能幹細胞，再將多能幹細胞培育出的上皮細胞與小鼠胚胎的牙間質細胞結合，並將其植入小鼠體內，三周後形成了一個具有人類染色體的牙齒。

2012年，裴端卿團隊將尿液細胞進一步培育為健康的功能完善的神經幹細胞。這一發現也為帕金森病、阿爾茨海默病的治療提供了理論依據。

兩次實驗的成功讓裴端卿開始思考利用尿液細胞培育肝臟細胞。他認為，從人的尿液里分離出上皮細胞，再將其誘導為多能性幹細胞，通過多能幹細胞分化為肝臟細胞，然後將其植入基因改造豬的胚胎內，最後長出來的肝臟仍然是人的肝臟，在有需要的時候，新長出來的肝臟可以重新植回到人體。

裴端卿表示，希望肝臟能成為國內第一個通過幹細胞技術再生的器官。「一方面是因為中國是肝病大國，每年有大量的患者等待著肝臟移植，如果肝臟再生能夠實現，那麼患者就可以換上由自己幹細胞培育出來的健康肝臟。另一方面，相較於心臟而言，肝臟的結構更為簡單，同時正常肝臟的再生能力很強，即便割去了三分之二，也可以再生。」

2016年底，中科院廣州生物醫藥和健康研究院賴良學課題組在對小豬特定基因進行精準的修飾後，讓該小豬和其子代、孫代出生的小豬都變成了能分泌人類胰島素的「親人豬」。

「我們現在正在尋找合適的合作夥伴，要滿足醫學臨床試驗用途，還需要擴大繁殖這一種類的豬群。畢竟一個I型糖尿病患者進行的胰島移植，可能需要20頭左右的小豬來提供。下一步我們希望能夠用猴子這樣的靈長類動物進行試驗，然後再進入臨床試驗和應用。」裴端卿說。

臨床應用仍需跨越「門檻」

儘管目前國內對於幹細胞的基礎理論研究已取得一系列突破，但臨床試驗領域仍然滯後，真正要將其應用到臨床治療還需要跨越多重「門檻」。

在裴端卿看來，人才短缺是國內幹細胞研究面臨的最大瓶頸。「雖然國內不少醫學院校都設有幹細胞的相關課程，但真正選擇將幹細胞作為自己未來研究與職業方向的學生卻很少。」他說，希望國內未來能設立直接面向幹細胞研究的新型學科甚至專業院校，來培養這方面的人才。

與此同時，形成具有中國自身特色的、符合中國傳統文化和社會倫理認知的醫學研究倫理體系也極為重要。裴端卿表示，包括中國在內的全球現行醫學倫理體系主要是西方理念主導形成的，如何切合中國社會文化傳統和法律法規要求還需要進一步探討，「在現有體系下，中國等發展中國家進行幹細胞研究臨床試驗很容易受到西方國家一些人的干擾和打壓，這對全球醫學進步並無益處，應當得到糾正。」

裴端卿透露，廣州生物醫藥與健康研究院所設立的「臨床治療性幹細胞製備平台」第一個任務就是生產神經幹細胞，用於治療帕金森病、阿爾茨海默病，「這將會是由基礎理論創新到真正運用於臨床治療的一次飛躍。」

然而裴端卿也坦承，從生產到動物試驗，再到臨床試驗和臨床運用，幹細胞的「飛躍」需要資金的投入與社會的支持，「我們希望在國家投入的同時，也能有企業參與臨床應用，畢竟科學家的本職工作是做好基礎理論研究，生產和應用的部分應該交給企業去做。只有這樣，醫療技術的源頭創新才能有效轉化為臨床應用。」

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