學習不好，不是你的錯！可能是病毒惹的禍？

編者按

學習障礙和認知功能經常發生在全身感染或炎症期間。雖然先天免疫系統的激活已經與與感染相關的行為和認知效應相關聯，但潛在的機制仍然知之甚少。國際著名期刊Nature Medicine發表最新研究結果找到了根源。。。。。。

學習障礙和認知功能經常發生在全身感染或炎症期間。雖然先天免疫系統的激活已經與與感染相關的行為和認知效應相關聯，但潛在的機制仍然知之甚少。

近日，一項發表在《Nature Medicine》上的《CX3CR1+ monocytesmodulate learning and learning-dependent dendritic spine remodeling via TNF-α》給研究者們做了一個解釋。

在這裡，研究者們使用雙光子顯微鏡在小鼠原代運動皮質中模擬用poly（I：C），雙鏈RNA的合成類似物和V層錐體神經元縱向成像的突觸後樹突棘的病毒免疫激活。研究者們發現外周免疫激活導致樹突棘脊髓損傷，學習依賴性樹突棘形成的損傷和小鼠多學習任務的缺陷。這些觀察到的皮層突觸改變是由外周單核細胞衍生的細胞介導的，並且不需要中樞神經系統的小膠質細胞功能。此外，CX3CR1高Ly6C低單核細胞的活化通過腫瘤壞死因子（TNF）-α依賴機制損害運動學習和學習相關的樹突棘可塑性。總之，研究者們的研究結果突出了CX3CR1高單核細胞和TNF- α作為預防感染誘導的認知功能障礙的潛在治療靶點。激活CX3CR1高Ly6C低單核細胞通過腫瘤壞死因子（TNF）-α依賴機制損害運動學習和學習相關的樹突棘可塑性。總之，研究者們的研究結果突出了CX3CR1高單核細胞和TNF- α作為預防感染誘導的認知功能障礙的潛在治療靶點。激活CX3CR1高Ly6C低單核細胞通過腫瘤壞死因子（TNF）-α依賴機制損害運動學習和學習相關的樹突棘可塑性。總之，研究者們的研究結果突出了CX3CR1高單核細胞和TNF- α作為預防感染誘導的認知功能障礙的潛在治療靶點。

全身免疫攻擊增加了皮質中的樹突狀脊柱周轉。

為了研究外周免疫激活如何影響大腦，研究者們腹膜內（IP）施用聚（I：C），以青少年（日齡（P）30）的轉基因，在V層（L5）錐體神經元（表示黃色熒光蛋白的小鼠Thy1系- YFP小鼠），並使用經顱雙光子顯微鏡檢查主動脈皮層的突觸後樹突棘的結構變化（圖1a）27。在單次注射5或50 mg / kg體重（mg / kg）poly（I：C）後，研究者們在多（1：C）治療的小鼠中觀察到2 d以上的樹突狀脊柱重塑比在媒介物處理對照小鼠（圖1a，b）。在對照小鼠中，消除了8.3±0.6％的樹突棘，形成了7.2±0.7％而在用5mg / kg聚（I：C）處理的小鼠中，分別消除並形成17.5±1.1％和14.0±0.9％的樹突棘。在聚（I：C）注射後24小時也檢測到脊柱消除和形成的顯著增加（ 圖1c和補充表1）。聚（I：C）注射後脊柱消除率高於脊柱形成（補充圖1），表明1-2天後脊柱凈損失（圖1d）。在聚（I：C）注射後4天，相對於對照小鼠（圖1b），沒有檢測到脊柱重塑的持續增加，表明聚（I：C）治療對脊柱動力學的急性作用。與以前的報告一致28，如圖29所示，研究者們發現2個月大的小鼠樹突棘重建比1個月大的小鼠低。然而，與1月齡的小鼠中觀察到的相似，在P60處的poly（I：C）注射（5mg / kg）顯著增加了在2d上脊柱消除和形成的速率（圖1e，f）。

圖2：系統性免疫挑戰削弱了學習依賴性脊柱重塑和性能改善。

突觸連接的重塑是用於學習和記憶的形成是重要的。先前的研究已經表明，運動技能學習導致學習後在運動皮層樹突書脊形成，並且學習依賴性增加的新書脊形成的程度與在動物的性能的改進相關聯。我們接下來研究了poly（I：C）注射是否類似地改變了學習依賴性脊柱重塑。我們訓練了1或2個月大的老鼠，在加速旋轉棒（被稱為旋轉棒）上運行，並在2 d訓練期之前和之後對運動皮層中的相同樹突進行成像（ 圖2a）。經過旋轉培養兩天後，我們觀察到，與在年齡匹配的對照組相比，我們觀察到多（I：C）治療小鼠的學習依賴性脊柱形成顯著減少（圖2b，c和補充表1）。相反，我們發現與治療對照組相比，多聚（I：C）處理的小鼠的脊柱消除顯著增加。因此，在poly（I：C）處理的小鼠中，這些修飾的綜合結果是學習後脊柱的凈損失，而載體處理的小鼠在學習後表現出脊柱的凈增益（圖2d，e）。此外，儘管poly（I：C）治療對於轉動任務（圖2f，g）或其體重（補充圖2）的小鼠的初始表現沒有影響，在1和2個月大的老鼠（圖2h，i），經過2 d的訓練時間後，poly（I：C）處理確實導致運動性能改善顯著降低。、

我們的研究通過TNF- α依賴機制將CX3CR1高單核細胞的活化與突觸和學習缺陷聯繫起來。TNF- α可以由外周單核細胞和內皮細胞以及腦中的神經膠質和神經元產生。我們的研究強烈地表明，單核細胞依賴性TNF- α的產生是引起皮層樹突狀脊柱改變的一個致病因素（附註1）。TNF- α可以直接通過neuronally表達TNF受體1（TNFR1）影響突觸可塑性和/或間接通過星形膠質細胞-神經元信號。需要將來使用遺傳方法來操縱特定細胞類型的TNF信號，以更好地了解TNF- α如何改變樹突狀脊柱重塑。

總之，我們目前的發現提供了一個重要的機制，即先天的免疫反應調節與學習相關的突觸結構可塑性，這可能與與全身感染狀態相關的認知障礙相關，如HIV相關神經認知障礙，病毒性敗血症和腦膜炎。針對小鼠CX3CR1高Ly6C低單核細胞和預防TNF- α和突觸缺陷的產生的人類相關性可能是預防這些醫學病症中認知障礙的潛在治療策略。

【題 目】CX3CR1+ monocytes modulate learning and learning-dependent dendritic spine remodeling via TNF-α

【原文摘要】Impaired learning and cognitive function often occursduring systemic infection or inflammation. Although activation of the innateimmune system has been linked to the behavioral and cognitive effects that areassociated with infection, the underlying mechanisms remain poorly understood.Here we mimicked viral immune activation with poly(I:C), a synthetic analog ofdouble-stranded RNA, and longitudinally imaged postsynaptic dendritic spines oflayer V pyramidal neurons in the mouse primary motor cortex using two-photonmicroscopy. We found that peripheral immune activation caused dendritic spineloss, impairments in learning-dependent dendritic spine formation and deficitsin multiple learning tasks in mice. These observed synaptic alterations in thecortex were mediated by peripheral-monocyte-derived cells and did not requiremicroglial function in the central nervous system. Furthermore, activation ofCX3CR1highLy6Clowmonocytes impaired motor learning and learning-relateddendritic spine plasticity through tumor necrosis factor (TNF)-α-dependent mechanisms. Taken together, our resultshighlight CX3CR1highmonocytes and TNF-α as potential therapeutic targets forpreventing infection-induced cognitive dysfunction.

本期編輯：peter

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