科學家揭示Hsp90調控Ezh2蛋白穩定性參與移植物抗宿主病的重要機制

最新一期的國際重要學術期刊 Blood 以封面論文的形式發表了中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）張雁雲研究組的研究論文：「Hsp90 inhibition destabilizes Ezh2 protein in alloreactive T cells and reduces graft-versus-host disease in mice」。研究首次發現 Ezh2 以 H3K27me3 不依賴的方式參與移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）發生?——靶向 Hsp90 可抑制 Ezh2 蛋白表達而不影響其 H3K27me3 水平，從而選擇性抑制異體反應性 T 細胞介導的 GVHD，並保留移植物抗白血病效應（graft-versus-leukemia，GVL）及移植受者的免疫重建能力。此研究論文作為 Issue Highlights 推薦。

骨髓 / 造血幹細胞移植（bone marrow/hematopoietic stem cell transplantation, BMT/HSCT）是臨床應用最成功和最有效的幹細胞治療方法，廣泛應用於臨床惡性血液病、非惡性難治性血液病、遺傳性疾病以及部分實體瘤的治療。然而由於供 / 受者間的組織相容性抗原差異，移植後易誘發機體產生排斥反應，導致 GVHD 的發生，致死率極高，是制約 BMT/HSCT 的臨床應用的最主要因素。因此，深入研究 GVHD 的發病機制並形成有效抑制 GVHD 並保留 GVL 功能的疾病防治新策略，對提升 BMT/HSCT 臨床應用的移植成功率具有重要意義。

博士研究生黃清蓉等在張雁雲研究員的指導下，首先發現，Ezh2 高度特異性抑制劑 GSK126 不能有效緩解 GVHD 發病。這與 Ezh2 參與 GVHD 發生髮展的既定發現不符。通過分析 GSK126 對 Ezh2 的調控方式發現，GSK126 可抑制 H3K27me3 水平而不影響 Ezh2 蛋白的表達。由此認為，Ezh2 可能以 H3K27me3 不依賴的方式參與 GVHD 發生。? 在進一步的研究中，篩選到了可調控 Ezh2 蛋白表達的熱休克蛋白 90（heat shock protein 90, Hsp90）。通過多種不同的 GVHD 小鼠模型、GVHD 聯合腫瘤模型以及不含 T 細胞的骨髓細胞移植模型，發現 Hsp90 可通過與 Ezh2 相互結合調控 Ezh2 蛋白穩定性影響 Ezh2 蛋白表達。進一步探究發現，Hsp90 特異性抑制劑 AUY922 干預 Hsp90 功能可導致 Ezh2 蛋白降解，而不影響其 H3K27me3 水平。AUY922 可選擇性抑制異體反應性 T 細胞的增殖及炎性細胞因子分泌，並誘導其凋亡，從而緩解 GVHD 發生髮展。另外，AUY922 防治 GVHD 的同時還保留有效的 GVL 效應，且不影響移植後受者的免疫重建能力。靶向調控 Hsp90-Ezh2 複合物可成為臨床防治 GVHD 的新策略。

該研究工作得到了美國天普大學 Yi Zhang 教授、美國伊坎醫學院 Jian Jin 教授、美國福克斯蔡斯癌症中心 Henry Fung 教授、美國哥倫比亞大學醫學院 Ran Reshef 教授等的支持。

該研究工作受到了國家自然科學基金、中科院、科技部、上海市科委等科研基金的資助。

中國生物技術網誠邀生物領域科學家在我們的平台上，發表和介紹國內外原創的科研成果。

本公眾號由中國科學院微生物研究所信息中心承辦

微信公眾號：中國生物技術網

點擊展開全文

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！