表觀遺傳修飾在應激誘發抑鬱症中的作用

表觀遺傳修飾

在應激誘發抑鬱症中的作用

張克 趙媚 林文娟

作者簡介：張克，中國科學院心理健康重點實驗室，中國科學院心理研究所(北京 100101)，中國科學院大學(北京 100049)；趙媚，中國科學院心理健康重點實驗室，中國科學院心理研究所(北京 100101)，中國科學院大學(北京 100049)；林文娟(通訊作者)(E-mail：linwj@psych.ac.cn)，中國科學院心理健康重點實驗室，中國科學院心理研究所(北京 100101)，中國科學院大學(北京 100049)

人大複印：《心理學》2017 年 04 期

原發期刊：《心理科學進展》2016 年第 201612 期 第 1882-1888 頁

關鍵詞：應激/ 表觀遺傳/ 抑鬱症/ DNA甲基化/ 組蛋白修飾stress/ epigenetics/ depression/ DNA methylation/ histone modification/

摘要：應激可以對個體的生理和行為產生負面影響，甚至導致抑鬱症，但病因機制尚不清楚。近年來許多研究發現應激導致的表觀遺傳修飾變化影響抑鬱症的發生。表觀遺傳是指DNA序列不發生變化，但基因表達卻發生了可遺傳的改變。應激引起的HPA軸、單胺類遞質、BDNF三個方面的表觀遺傳修飾的變化，在抑鬱症發生中發揮重要作用。最後提出了目前表觀遺傳機制研究的局限性和未來研究熱點。

Nature：爭議中前行的表觀遺傳學

抑鬱症是現代社會嚴重的精神衛生問題，作為一種慢性傾向的精神疾病，其臨床表現為心境低落、快感缺失、意志活動減退、認知功能損害，甚至出現自殺行為。隨著生活節奏的加快，學習、就業、工作壓力的增大，競爭加劇，精神壓力也隨之增大，抑鬱症的發病率呈逐年增高的趨勢，已成為危害人類健康的常見病。世界衛生組織統計發現，抑鬱症已成為世界第四大疾病，並預測到2030年抑鬱症將成為全球第二大疾病(Matbers & Loncar，2006)。抑鬱症是由先天的遺傳和後天的環境因素共同作用的結果。從環境因素角度，應激，特別是慢性應激和生命早期應激是誘發抑鬱症的重要因素。人類研究報道，孕期感染、經濟狀況惡化、社會支持缺乏、經歷屠殺事件、發育早期的童年受虐等生活負性事件都屬於誘發抑鬱症的環境因素(Lopizzo et al.，2014)。在動物研究方面，已通過急、慢性應激的方法建立了多種有效抑鬱症模型(Krishnan & Nestler，2011)。應激致抑鬱症的機制的研究涉及神經內分泌學說、單胺類遞質學說、神經免疫學說、神經可塑性和腦源性神經生長因子學說等(Gold，2015；Pechtel & Pizzagalli，2011)。儘管大量研究發現應激誘發了機體多個系統的生物學異常，但抑鬱症的病因機制迄今仍難清楚闡明。近年來，表觀遺傳機制的研究受到科學家的密切關注。表觀遺傳從基因與環境交互作用角度研究應激對人類行為的影響(Farrell & O Keane，2016；Lockwood，Su & Youssef，2015)，強調環境因素引起基因的表觀遺傳修飾發生變化，在不改變基因組序列的情況下對基因轉錄進行調控，從而影響生理和行為。這為抑鬱症的病因學研究開闢了新的方向。本文從下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)、單胺類遞質、腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)三個方面綜述表觀遺傳修飾在應激誘發抑鬱症中的作用。

1

表觀遺傳機制簡介

表觀遺傳(epigenetics)是指DNA序列不發生變化，但基因表達卻發生了可遺傳的改變(Delcuve，Rastegar，& Davie，2009)。研究發現該機制主要有：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、基因組印記和非編碼RNA等。目前在心理應激方面的研究主要集中在DNA甲基化、組蛋白修飾兩方面。

DNA甲基化主要發生於DNA的CpG兩個核苷酸，在DNA甲基轉移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的催化下，胞嘧啶的第五位碳原子被添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶。DNA甲基化能改變染色質結構、DNA構象及DNA與蛋白質相互作用方式，從而在基因轉錄中發揮抑制作用。一般認為基因啟動子區的DNA甲基化水平升高，則基因轉錄抑制；DNA甲基化水平降低，則基因轉錄增強(Bagot，Labonté，，& Nestler，2014；Menke，Klengel，& Binder，2012)。

組蛋白是核小體(染色體基本結構)中的重要組成部分。組蛋白修飾是指組蛋白在相關酶催化下，其N末端氨基酸殘基發生甲基化、乙醯化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化、ADP核糖基化等共價修飾的過程。組蛋白的修飾可以通過改變組蛋白與DNA雙鏈的親和性，從而影響染色質的疏鬆或凝集狀態，進而調控基因轉錄。其中，組蛋白甲基化、乙醯化研究最多。組蛋白乙醯化主要發生在組蛋白N末端的賴氨酸殘基上，是由組蛋白乙醯轉移酶(histone acetyltransferase，HAT)和組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylase，HDAC)共同維持。一般情況下，組蛋白乙醯化在基因轉錄激活中發揮作用。組蛋白的賴氨酸和精氨酸殘基的甲基化是由組蛋白甲基化轉移酶(histone methyl transferase，HMT)完成的。賴氨酸可以被一、二、三甲基化，精氨酸只能被一、二甲基化。一般情況下，H3K4甲基化和H3K36甲基化與基因轉錄激活有關，H3K9甲基化和H3K27甲基化與基因轉錄抑制有關(Bagot et al.，2014；Menke et al.，2012)。

2

表觀遺傳修飾在應激誘發抑鬱症中的作用

許多動物模型和人類研究表明在應激誘發的抑鬱症或者抑鬱樣行為中，表觀遺傳修飾的變化在其中扮演著重要角色。這裡從HPA軸、單胺類遞質、BDNF三個方面介紹表觀遺傳修飾的作用。

2.1

HPA軸

HPA軸是神經內分泌系統的重要部分，參與調控應激的反應，並調節消化、免疫、情緒、能量貯存與消耗等身體機能。應激引起HPA軸活動異常，HPA軸持久的活動過度是引起抑鬱症發病的重要機制之一。而HPA軸相關基因的表觀遺傳修飾在其中發揮重要作用。

糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)是調節HPA軸功能的關鍵受體，與糖皮質激素結合，通過負反饋調節機制，使HPA軸的活動恢復正常。當糖皮質激素受體發生功能障礙，HPA軸負反饋機制失效。研究發現早期應激引起GR的表觀遺傳修飾變化，影響HPA軸活動，從而影響抑鬱症的易感性(Farrell & O Keane，2016)。有研究報道產後一周內母鼠對子鼠照顧水平的差異，影響了子鼠成年後的糖皮質激素受體表達及行為，這與GR的表觀遺傳修飾變化有關(Caldji et al.，1998；Weaver et al.，2004)。動物實驗發現，與獲得高水平照顧的子鼠相比，獲得低水平照顧的子鼠的海馬內GR 1[，7]啟動子區DNA甲基化水平升高，尤其是該區域內NGFI-A(nerve growth factor inducible factor)結合位點的DNA甲基化水平升高。高水平的DNA甲基化阻止了轉錄促進因子NGFI-A與基因的結合，抑制了海馬GR基因的轉錄，導致子鼠成年後HPA軸的負反饋抑制減弱，造成HPA軸持久的活動過度，焦慮和抑鬱樣行為增多。儘管幼時獲得高水平照顧的子鼠成年後行為通常正常，但通過腦室注射L-甲硫氨酸進行外源性干預後，幼時獲得高水平照顧的子鼠成年時會變得與低水平照顧的鼠一樣，其海馬內GR 1[，7]啟動子區的NGFI-A結合位點的DNA甲基化水平升高，NGFI-A與基因的結合減少，海馬GR基因轉錄抑制，HPA軸的負反饋抑制減弱，抑鬱樣行為增多(Weaver et al.，2005)。這些工作表明了HPA軸相關基因的表觀遺傳修飾在抑鬱樣行為發生中的重要作用。

在人類研究中也發現類似的GR表觀遺傳修飾參與早期應激引起抑鬱症發生的現象。童年受虐待越多越嚴重，則成年後外周血中GR啟動子區的DNA甲基化水平越高(Perroud et al.，2011)。妊娠晚期母親的抑鬱症越嚴重，嬰兒臍帶血內GR 1[，F]啟動子區DNA甲基化水平越高。在產後三個月應激反應檢測中，DNA甲基化水平高的嬰兒，其HPA軸功能反應異常(Oberlander et al.，2008)。有報道經歷圖西族大屠殺的孕婦及其子代，其外周血中GR啟動子區的DNA甲基化水平比同種族未有類似經歷的健康孕婦及其子代高，GR濃度低，抑鬱行為明顯(Perroud et al.，2014)。這提示GR的表觀遺傳修飾可能參與屠殺應激引起的母子兩代抑鬱癥狀的發生。

作為GR的重要分子伴侶，熱休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)也可通過調節GR的正確摺疊、形成、核轉位及與靶基因的DNA結合，從而影響HPA軸活動和行為(Grad & Picard，2007)。研究發現小鼠中縫背核內HSP90的乙醯化在應激導致的抑鬱樣行為中發揮重要作用(Jochems et al.，2015)。社會挫敗應激使易感鼠中縫背核內HSP90轉錄激活性修飾乙醯化水平降低，GR和HSP90相互作用增加，GR入核轉移增加，地塞米松測試和促腎上腺皮質激素釋放因子測試時，血液皮質酮升高，產生社交躲避行為。而HDAC6抑制劑ACY-738的注射，使得HSP90乙醯化水平升高，減少了GR入核，並且逆轉了社交躲避行為。

除了GR和HSP90外，精氨酸加壓素、促腎上腺皮質激素釋放因子及其受體等都是HPA軸活動的重要調控因子，與抑鬱症的發生有關。研究發現這些基因的DNA甲基化或者H3K9甲基化水平的改變，也在應激引起的抑鬱症中發揮重要作用(Klengel，Pape，Binder，& Mehta，2014；van der Doelen et al.，2015；Wan et al.，2014)。

2.2

單胺類遞質

應激影響單胺類遞質系統的釋放和更新及相關腦區的功能。其中5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)系統功能低下被認為是抑鬱症發病的另一重要機制(Flügge，van Kampen，& Mijnster，2004)。研究發現應激導致的表觀遺傳修飾變化在單胺類遞質系統的調控中發揮重要作用。

目前研究最多的是5-羥色胺轉運體(5-HT transporter，5-HTT)。5-HTT是一種對5-羥色胺有高度親和力的跨膜轉運蛋白。它能調節突觸間隙5-HT濃度，滅活腦內5-HT神經元釋放出的5-HT的活性，在5-羥色胺神經傳遞中起關鍵作用，同時也是抑鬱症治療的一個重要靶點(Schwamborn，Brown，& Haase，2016；Zhao et al.，2015)。研究提示編碼5-HTT的基因SLC6A4(solute carrier family 6 member 4)啟動子區DNA甲基化水平的變化，參與中樞5-HT的合成和抑鬱症的發生。兒童期受虐越多，外周血中SLC6A4啟動子區DNA甲基化水平越高(Beach，Brody，Todorov，Gunter，& Philibert，2010；Booij et al.，2015)。外周血中SLC6A4啟動子區DNA甲基化水平越高，外周血中SLC6A4轉錄水平越低(Kinnally et al.，2010)，額皮質5-羥色胺合成越少(Wang et al.，2012)，海馬體積越小(Booij et al.，2015)。一項同卵雙生子的研究表明，雙生子外周血中SLC6A4啟動子區DNA甲基化的差異程度與抑鬱癥狀差異的程度顯著相關(Zhao，Goldberg，Bremner，& Vaccarino，2013)。恆河母猴對子猴的照顧水平越低，其子猴外周血單核細胞中SLC6A4啟動子區DNA甲基化水平越高，成年時的身體健康指數越低(Kinnally，2014)。研究還發現SLC6A4啟動子區的DNA甲基化與S等位基因一起影響抑鬱症的易感性。攜帶S等位基因並且口腔細胞SLC6A4啟動子區的DNA甲基化水平高的青少年易得抑鬱症(Olsson et al.，2010)。對中風患者病後跟蹤研究發現，SS基因型的中風患者外周血的SLC6A4啟動子區的DNA甲基化水平越高，抑鬱癥狀越惡化(Kim，Stewart，Kang，Kim，Shin et al.，2013)。此外，抑鬱症病人外周血中SLC6A4啟動子區所有CpG位點的平均DNA甲基化水平高於正常人，患者的臨床治療效果與DNA甲基化水平成負相關(Iga et al.，2016)。

多巴胺是通過其受體發揮作用的，其受體分為Dl樣受體(包括Dl和D5亞型)和D2樣受體(包括D2、D3和D4亞型)。D1樣受體和D2樣受體，分別與腺苷酸環化酶激活或者抑制型G蛋白偶聯，從而分別升高或降低cAMP(Cyclic Adenosine monophosphate)水平，激活或抑制蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)。抗抑鬱藥物和激動劑的研究發現，Dl樣受體和D2樣受體的激活，分別與抑鬱症的產生或者減弱有關(Hori & Kunugi，2013；Leggio et al.，2013)。有研究報道Par-4(Prostate apoptosis response-4)與鈣調蛋白競爭D2亞型受體的結合位點，分別促進或阻礙D2亞型受體對cAMP、PKA的抑制作用(Moriam & Sobhani，2013)。而母愛剝奪和慢性溫和應激引起抑鬱樣行為鼠的紋狀體胞內Ca[2+]水平升高。Ca[2+]促進鈣調蛋白與D2亞型受體的結合，激活其下游cAMP-PKA-CREB(cAMPresponsive element binding protein)信號通路(Moriam & Sobhani，2013；Zhu，Peng，Zhang，& Zhang，2011)。有研究報道伏隔核內CREB的激活與抑制分別影響鼠抑鬱樣行為的產生或減弱(Muschamp & Carlezon，2013)。信號通路中激活的CREB是通過激活乙醯基轉移酶CBP(CREB-binding protein)來發揮作用的，後者使得相關基因組蛋白乙醯化水平升高，促進轉錄，引發鼠的抑鬱樣行為(Moriam & Sobhani，2013)。可見，應激通過多巴胺受體介導的信號通路引起表觀遺傳修飾變化，參與應激致鼠抑鬱樣行為的發生。

2.3

BDNF

抑鬱症的神經營養假說認為應激引起腦部的BDNF水平降低會導致抑鬱症，而抗抑鬱治療通過提高BDNF水平發揮抗抑鬱作用(Duman & Monteggia，2006)。許多研究發現該基因的表觀遺傳修飾在其中發揮重要作用。

H3AC等組蛋白乙醯化修飾和H3K4甲基化等組蛋白甲基化修飾與基因轉錄激活有關，而H3K9甲基化和H3K27甲基化等組蛋白甲基化修飾與基因轉錄抑制有關。這些修飾通過調控BDNF的基因轉錄，在應激引起抑鬱症或者抑鬱樣行為中扮演重要角色。Tsankova等發現社會挫敗應激使鼠海馬內BDNF Ⅲ和Ⅳ啟動子區轉錄抑制性修飾H3K27me2水平都升高，引起BDNFⅢ和Ⅳ表達下降，社交躲避行為增加；抗抑鬱藥物丙咪嗪增強了鼠海馬區BDNF ⅢH和Ⅳ啟動子區轉錄激活性修飾H3AC水平，逆轉了應激鼠的社交躲避行為(Tsankova et al.，2006)。研究發現鼠的探索活動水平的差異可以預測抑鬱易感性。根據在新異環境的探索活動水平不同，可以把鼠分為高反應組和低反應組。社會挫敗應激可以引起高反應組快感缺失，社交躲避和體重減輕，而低反應組沒有變化(Duclot，Hollis，Darcy，& Kabbaj，2011)。Duclot發現這種差異可能與BDNF表觀遺傳修飾變化不同有關(Duclot & Kabbaj，2013)。社會挫敗應激使低反應組BDNF Ⅵ啟動子的兩種轉錄激活性修飾H3K4me2和H3Ac升高、轉錄抑制性修飾H3K9me2降低，BDNF Ⅵ轉錄激活，BDNF介導的信號通路激活；而高反應組BDNF Ⅵ啟動子區的上述三種表觀遺傳修飾不發生改變，只是H3K4me2基礎水平高，H3K9me2基礎水平低，BDNFⅥ轉錄不變，BDNF介導的信號通路並未激活。

在人類研究中，也發現BDNF啟動子區的DNA甲基化參與了應激引起的抑鬱症發生。中風和乳腺癌患者的乳房切除手術常常對受害者的影響極大，甚至導致精神疾患的發生。對受害者手術後和中風後的跟蹤研究發現，術後和中風後的抑鬱症患者外周血的BDNF啟動子區的DNA甲基化水平升高，而且DNA甲基化水平越高，抑鬱癥狀越惡化。這提示BDNF的DNA甲基化可能有助於腦卒中後抑鬱和乳腺癌患者術後抑鬱症的檢測(Kang，Kim，Kim et al.，2015；Kim，Stewart，Kang，Kim，Kim et al.，2013)。

有學者認為人外周血中BDNF啟動子區DNA甲基化水平的變化，可以作為行為變化的候選靶標。Kundakovic對子鼠的外周血、海馬區和人臍帶血的研究提示，人外周血中BDNF的DNA甲基化水平變化，可能是預測人腦內該基因DNA甲基化水平變化、表達變化及早期應激造成的行為變化的生物靶標(Kundakovic et al.，2015)。人口腔組織、唾液和外周血中BDNF啟動子區的DNA甲基化水平的變化可以作為抑鬱症診斷和老年抑鬱症診斷的候選靶標(Fuchikami et al.，2011；Januar，Ancelin，Ritchie，Saffery，& Ryan，2015；Kang，Kim，Bae et al.，2015；Song et al.，2014)。抑鬱症患者外周血中BDNF啟動子區DNA甲基化水平也是自殺觀念治療效果的臨床靶標，DNA甲基化水平高的患者治療效果差(Kang et al.，2013)。

3

問題與前景

雖然抑鬱症的表觀遺傳研究取得了不少進展，但仍處初級階段。當前人類表觀遺傳修飾變化的許多證據主要來自於外周組織，儘管外周組織表觀遺傳修飾的變化能一定程度反映人腦組織的一些表觀遺傳修飾變化，但是二者的相關度還是有限的，並且某些表觀遺傳修飾的改變僅限於腦特定組織。由於人腦組織很難獲取，因此組建逝者腦庫以及建立特異和有效的動物抑鬱症模型很重要。

目前有關動物抑鬱症的造模，儘管採用應激或者藥物引起表觀遺傳修飾的變化來觀察行為是可行的，但這種表觀遺傳修飾的變化是多基因性質的。至今很少有特異性操縱某個單一基因的表觀遺傳修飾的研究，以驗證該基因表觀遺傳修飾改變與相應癥狀或行為改變的關係。近來，Heller等人(2014)通過對特定基因表觀遺傳修飾的調控，建立抑鬱症病理模型。他們利用人工鋅指蛋白(zinc finger protein，ZFP)可以結合基因組特異位點的特性，發現ZFP35與組蛋白甲基轉移酶G9a形成的融合蛋白，能夠特異的提高FOSB(FBJ osteosarcoma oncogene B)啟動子區轉錄抑制性修飾H3K9me2的水平，從而特異的抑制FOSB基因轉錄。通過病毒在鼠伏隔核大量表達G9a與ZFP35的融合蛋白時，閾下應激可以引發該鼠的社交躲避和焦慮行為；而閾下應激沒有引起對照鼠的行為變化。未來需要更多建立特定基因表觀遺傳修飾的抑鬱症病理模型。這有望為改進抑鬱症治療提供新方法。

另一個問題是表觀遺傳修飾酶的特異性拮抗劑的缺乏使抑鬱症的表觀遺傳研究受到一定阻礙。儘管許多研究表明DNA甲基化的改變與抑鬱症密切相關，但因為DNA甲基轉移酶特異性拮抗劑的缺乏使其在抑鬱症中分子機制的深入開展受到一定影響。目前組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑在抗抑鬱藥物研究中受到廣泛關注。許多動物模型實驗表明HDAC抑制劑具有抗抑鬱作用，而且促進了其他抗抑鬱藥物的效果(Fuchikami et al.，2016)。但是HDAC抑制劑是非特異性的，可以同時抑制酶的不同亞型，因而很難確定特定的表觀遺傳修飾酶在抑鬱症中所起的作用，並且影響治療效果。在未來，研發特異性強的DNA甲基轉移酶拮抗劑和HDAC抑制劑，將有利於更準確地進行抑鬱症或其他精神疾病的機理研究和防治。

此外，除了DNA甲基化、組蛋白修飾的研究，應該加強心理應激方面的其他表觀遺傳機制的研究，比如非編碼RNA。同時研究也需要更多關注DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等相互作用共同調節基因表達的機制研究；加強應激個體在不同發育過程中表觀遺傳修飾變化的研究，並從這些表觀遺傳修飾變化信息獲得疾病易感和治療的有效的時段也將是未來研究新趨勢。

4

結語

抑鬱症的表觀遺傳研究從基因與環境交互作用角度解釋應激對人類行為的影響，為其非孟德爾遺傳特性提供研究的新視角，並成為近年來抑鬱症研究的新熱點。許多動物模型和人類研究表明，在應激誘發的抑鬱症或者抑鬱樣行為中，HPA軸、單胺類遞質、BDNF等相關基因的表觀遺傳修飾變化在其中扮演著重要角色。儘管研究還處於初級階段，但是表觀遺傳機制研究的前景廣闊，為揭示抑鬱症的發生、模擬、預測和治療將可能提供新的途徑。

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